本发明专利技术公开了一种α‑亚麻酸作为1型纤溶酶原激活物抑制物调节剂的应用。药效学实验结果证实，所述的α‑亚麻酸对1型纤溶酶原激活物抑制物(以下简称PAI‑1)具有双向调节作用，且对细胞的毒性低，可用于调节PAI‑1的活性，预防或治疗PAI‑1活性升高或降低所致的多种疾病，可用于制备调节1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI‑1)活性的药物。本发明专利技术的活性成分α‑亚麻酸，来自于天然产物提取物，且对PAI‑1具有双向调节作用，对细胞的毒性低，对于PAI‑1活性异常所致的多种疾病治疗效果明显，长期服用，没有依赖性，由于是小分子，不容易导致过敏，且由于它是针对PAI‑1作用的，具有独特的作用机理和高选择性，不会增加出血的危险等。
Application of alpha linolenic acid as type 1 plasminogen activator inhibitor
The invention discloses an application of alpha linolenic acid as plasminogen activator inhibitor 1 modulators. The pharmacodynamics experiment results confirm that the alpha linolenic acid on plasminogen activator inhibitor 1 (PAI 1) has bidirectional regulation effect, and low toxicity to the cells, can be used to adjust the PAI 1 activity, increase or decrease of various diseases caused by the prevention or treatment of PAI 1 activity. Can be used for the preparation of regulation of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI 1) activity of drugs. The invention of the active ingredient alpha linolenic acid, derived from natural product extracts, and the PAI 1 has bidirectional regulation effect on cells, low toxicity, long-term use for treating various diseases caused by the abnormal activity of 1 PAI effect is obvious, and there is no dependence, because it is small, not easy to cause allergies. And because it is based on PAI 1, has a unique mechanism and high selectivity, does not increase the risk of bleeding.
【技术实现步骤摘要】
α-亚麻酸作为1型纤溶酶原激活物抑制物调节剂的应用
本专利技术涉及α-亚麻酸的新的医药用途。
技术介绍
1型纤溶酶原激活物抑制物(plasminogenactivatorinhibitortype-1，PAI-1)为组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和尿型纤溶酶原激活物(u-PA)的生理性抑制因子。PAl-1由血管内皮细胞、巨核细胞、肝细胞等合成，其他细胞亦有分泌PAI-1的功能。PAl-1主要存储于血小板α颗粒中，天然PAI-1分子含379个氨基酸，分子量为50.0kD，活性中心的氨基酸为Arg346-Met347。它是纤溶系统的主要抑制剂之一，纤溶系统包括酶原纤溶酶原，t-PA、u-PA是纤溶系统的主要激活剂，通过激活纤溶酶原形成纤溶酶而溶解纤维蛋白，生成纤维蛋白降解产物；而PAI-1为t-PA、u-PA的主要生理抑制剂，可以与t-PA或u-PA活性中心的丝氨酸以1：1发生不可逆的共价结合，形成了稳定的复合物，导致t-PA或u-PA的失活,降低了其活性并因此减弱纤溶能力，从而导致纤维蛋白清除力下降、纤维蛋白沉积，同时与血管壁结合，促进血栓的形成和延展。大量临床研究证实，PAI-1是心脑血管等血栓栓塞性疾病的危险因子，PAI-1活性增高会导致血纤维蛋白降解作用的降低，从而引发一系列的心血管疾病，如：心肌梗塞、脑梗死及冠状动脉血栓形成、心脏术后的再栓塞、内源性血栓溶解和再灌注的提高等。此外，PAI-1的活性水平升高或降低与多种疾病有关，包括那些与纤溶系统损伤有关的疾病和病症。例如：多囊卵巢综合征、妊高征、雌激素缺乏诱导的骨丢失、肺纤维化、肾纤维化、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、与细胞外基质积聚有关的疾病(如糖尿病肾病)、与新血管生成有关的疾病、炎性疾病、神经系统肿瘤、阿尔茨海默病、与感染有关的血管损伤以及与u-PA水平升高有关的疾病(例如乳癌、卵巢癌)。因此，可以通过调节PAI-1的活性来治疗因PAI-1活性异常所致的疾病，人们需要PAI-1活性的调节剂以及在治疗与PAI-1活性变化有关的疾病中使用它们来调节PAI-1的活性的方法。目前临床上针对那些与纤溶系统损伤有关的心脑血管等血栓栓塞性疾病所使用的溶栓药主要是些大分子的生物制品，它们都有一个共同的缺陷，即出血并发症，同时治疗费用高、半衰期短，并且由于是大分子，因此易导致过敏。目前尚无针对PAI-1的小分子药物上市，而小分子的PAI-1抑制剂具有独特的作用机理和高选择性，它与抗凝血和抗血小板凝聚药不同，将有可能避免以上副作用，不容易导致过敏，不会增加出血的危险等。α-亚麻酸简称LNA，中文别名：亚麻酸，学名9,12,15-十八碳三烯酸，为全顺式,非共轭立体构型,属ω-3系列多烯脂肪酸(简写PUFA)，含三个双键的不饱和脂肪酸。英文名称：alpha-Linolenicacid；英文别名:a-linolenicacid；9,12,15-all-cis-Octadecatrienoicacid；(Z,Z,Z)-9,12,15-Octadecatrienoicacid；Linolenicacid；allcis-Delta-9,12,15-octadecatrienoate；(9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoicacid；CAS:463-40-1。物理性质：熔点：-11℃(lit.)；沸点：230-232℃1mmHg(lit.)；密度：0.914g/mLat25℃(lit.)。其分子式为C18H30O2，分子量:278.43；α-亚麻酸来源广泛，常以甘油酯的形式存在于深绿色植物中，常见坚果、种子类食物如核桃、松子、榛子等中也含有较多的α-亚麻酸。α-亚麻酸作为人体必需脂肪酸,是体内各组织生物膜的结构材料,是构成人体组织细胞的主要成分，在体内能合成、代谢，转化为机体必需的生命活性因子DHA和EPA，也是合成人体一系列前列腺素的前体。然而，它在人体内不能合成，必须从体外摄取。人体一旦缺乏，即会引导起机体脂质代谢紊乱，导致免疫力降低、健忘、疲劳、视力减退等症状的发生；尤其是婴幼儿、青少年如果缺乏亚麻酸，就会严重影响其智力正常发育，这一点已经被国内外科学家所证实，并被世界营养学界所公认。α-亚麻酸及其代谢物具有益智、提高记忆力、保护视力、降脂、降压、抑制血小板凝聚、防心肌梗死和脑梗死、延缓衰老、抗过敏及抑制癌症的发生和转移等作用。另外，缺乏α-亚麻酸，维生素、矿物质、蛋白质等营养素不能被有效吸收和利用，造成营养流失等。
技术实现思路
本专利技术的目的是公开α-亚麻酸在制备调节1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)活性的药物中的应用，以克服现有技术存在的缺陷。药效学实验结果证实，所述的α-亚麻酸对1型纤溶酶原激活物抑制物(以下简称PAI-1)具有双向调节作用，且对细胞的毒性低，可用于调节PAI-1的活性，可用于制备调节PAI-1活性的药物。所述的α-亚麻酸为含α-亚麻酸的天然产物提取物，可采用公知的技术，从富含α-亚麻酸的紫苏子、亚麻籽、紫草籽马齿苋种子、黑加仑种子等植物中提取，提取方法可采用压榨法、溶剂法(如文献：崔宝玉，刘喆，阚侃，等.亚麻油提取工艺的研究进展.中国麻业科学，2010,32(4)：238-241)、CO2超临界萃取法(如文献：辉国钧，葛发欢，王海波，等.超临界CO2萃取工艺在紫苏子脂肪油提取中的应用研究.中国医药工业杂志，1996,27(2)：51)。本专利技术还涉及一种PAI-1活性调节剂，包括治疗有效量的α-亚麻酸和医药学上可接受的载体，所述的载体，如稀释剂、赋形剂(比如水)等，填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等，粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等，润湿剂如甘油等，表面活性剂如十六烷醇等，崩解剂如碳酸钙、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等，润滑剂如滑石粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸钙和镁等中的一种及以上。可以采用本领域公知的方法，将所述的PAI-1调节剂，制备成为片剂、丸剂、滴丸、软胶囊、硬胶囊、半固体制剂、散剂、颗粒剂、合剂、混悬剂、糖浆剂、气雾剂、口服液、注射剂及其它适当的剂型。通常，本专利技术的化合物，可以药物组合物的形式，通过本领域已知的施用治疗药物的任何方法施用于需要治疗的患者，包括口服、口腔、局部、全身(如皮肤、粘膜给药)或非肠道给药(如肌肉、皮下、静脉注射)，剂量一般为0.1～20g/天，具体可由医师根据患者的具体情况决定，每日单次或多次施用。本专利技术的有益效果是：活性成分α-亚麻酸来自于含α-亚麻酸的天然产物提取物，且对PAI-1具有双向调节作用，对细胞的毒性低，对于PAI-1活性异常所致的多种疾病治疗效果明显，长期服用，没有依赖性，由于是小分子，不容易导致过敏，且由于它是针对PAI-1作用的，具有独特的作用机理和高选择性，不会增加出血的危险等。附图说明图1为α-亚麻酸结构简式。图2为PAI-1活性检测标准曲线图。图3为α-亚麻酸对PAI-1蛋白活性的影响。图4为α-亚麻酸对正常HMC细胞增殖的影响。图5为α-亚麻酸对TGF-β1诱导的HMC分泌PAI-1含量的影响。图6为α-亚麻酸对TGF-β1诱导的HMC所分泌的PAI-1活性的影响。具体实施方式本专利技术对α-亚麻酸进行了如下药效学实验：1、α-亚麻酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
α‑亚麻酸在制备调节1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI‑1)活性的药物中的应用。
【技术特征摘要】
1.α-亚麻酸在制备调节1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)活性的药物中的应用。2.PAI-1活性调节剂，其特征在于，包括治疗有效量的α-亚麻酸和医药学上可接受的载体。3.根据权利要求2所述的PAI-1活性调节剂，其特征在于，为片剂、丸剂、滴丸、软胶囊、硬胶囊、半固体...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁小红，赵怡，
申请(专利权)人：广州中医药大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：广东,44
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