用于组合疗法的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物，该药物组合物包含FXR激动剂和至少一种降脂剂(例如，PPAR‑α激动剂、PPAR‑δ激动剂、PPAR‑α和δ双重激动剂、和/或他汀)的组合。还披露了该组合用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症的用途，该疾病或病症是如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、门静脉高压、胆汁酸腹泻、NAFLD(非酒精性脂肪肝病)、NASH(非酒精诱发性脂肪性肝炎)、以及其他慢性肝病。本发明专利技术的组合可用于治疗或预防与脂质和肝酶水平升高相关的病症。本发明专利技术还涉及包括该药物组合的包装或试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于组合疗法的药物组合物
技术介绍
血液中循环脂质化合物(如胆固醇和甘油三酯)的浓度升高伴随着许多病症。这些病症包括II型糖尿病、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、各种慢性肝炎状态(乙型和丙型肝炎)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)和动脉疾病(包括冠状动脉疾病、脑血管动脉疾病、周围血管疾病、主动脉瘤和颈动脉粥样硬化病症)。过去已经使用各种降脂技术来治疗和预防伴随高血脂状态的血管事件(如心力衰竭、栓塞、心脏病发作和中风)。这样的治疗方法已经包括膳食改变和控制血液中循环的高甘油三酯和胆固醇水平。后者通常在药理学上并且最近用各种“他汀类”进行治疗。包括在用于治疗脂质水平升高的病症的治疗剂中的是各种纤维酸衍生物。包括氯贝特在内的一些较老的纤维酸衍生物在治疗与脂质升高相关的病症中已经占据一个过去的位置，但最近新的贝特类(包括非诺贝特、吉非罗齐、环丙贝特)以及甚至更近的贝特类(包括哌啶、4-羟基哌啶、哌啶-3-烯和哌嗪)已经加入抗脂质疗法的行列。这些较新的分子具有有希望的特性来降低胆固醇和甘油三酯两者。然而，在一些情况下，单独的纤维酸衍生物不足以控制许多患者中存在的严重的高血脂水平。纤维酸衍生物的副作用特征也可以从例如在组合疗法存在下的剂量降低而得到改善。因此，需要一种改进的疗法用于治疗涉及血液中循环脂质化合物(如胆固醇和甘油三酯)浓度升高的病症。附图说明图1A是来自假BDL小鼠的天狼星红(Sirius-red)染色的肝切片的代表性显微照片。图1B是来自BDL运载体处理的小鼠的天狼星红染色的肝切片的代表性显微照片。图1C是来自BDL-OCA处理的小鼠的天狼星红染色的肝切片的代表性显微照片。图1D是BDL-阿托伐他汀处理的小鼠的天狼星红染色的肝切片的代表性显微照片。图1E是来自BDL-OCA-阿托伐他汀处理的小鼠的天狼星红染色的肝切片的代表性显微照片。图2是显示用OCA和阿托伐他汀单独和组合处理的BDL小鼠中的天狼星红阳性面积(％)的柱状图。图3A是显示来自在APOE*3Leiden.CETP小鼠中用OCA、低剂量非诺贝特单独和组合处理的炎症细胞病灶数目的柱状图。图3B是显示来自在APOE*3Leiden.CETP小鼠中用OCA、高剂量非诺贝特单独和组合处理的炎症细胞病灶数目的柱状图。图4是显示OCA和阿托伐他汀单独和组合对瘦素-ob/ob小鼠中的纤维化阶段的影响的柱状图。图5A是显示用OCA和阿托伐他汀单独和组合处理的瘦素-ob/ob小鼠中血浆甘油三酯水平的柱状图。图5B是显示用OCA和阿托伐他汀单独和组合处理的瘦素-ob/ob小鼠中血浆甘油三酯水平从基线的变化的柱状图。图6A是显示HFC+OCA相对于HFC维持的APOE*3Leiden.CETP小鼠的经典途径的富集分析的柱状图。图6B是显示HFC+OCA+低剂量非诺贝特相对于HFC维持的APOE*3Leiden.CETP小鼠的经典途径的富集分析的柱状图。图7A是显示在APOE*3Leiden.CETP小鼠中由OCA+低剂量非诺贝特的组合与单一疗法调节的新颖的差异表达基因的数量的维恩图。图7B是显示在APOE*3Leiden.CETP小鼠中由OCA+低剂量非诺贝特的组合相对于单一疗法调节的基因的途径富集的柱状图。图8是显示OCA、和他汀类的组合对人类中的LDL胆固醇的影响的图。
技术实现思路
本申请涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(i)第一化合物，(ii)至少一种PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂和/或PPAR-α和δ双重激动剂，以及(iii)任选地一种或多种药学上可接受的载体，其中该第一化合物是FXR激动剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(i)第一化合物，(ii)至少一种贝特，以及任选地(iii)一种或多种药学上可接受的载体，其中该第一化合物是FXR激动剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(i)第一化合物，(ii)至少一种降脂剂，以及任选地(iii)一种或多种药学上可接受的载体，其中该第一化合物是FXR激动剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(i)第一化合物，(ii)至少一种他汀，以及任选地(iii)一种或多种药学上可接受的载体，其中该第一化合物是FXR激动剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(i)第一化合物，(ii)至少一种PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂和/或PPAR-α和δ双重激动剂，(iii)至少一种降脂剂，以及任选地(iv)一种或多种药学上可接受的载体，其中该第一化合物是FXR激动剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(i)第一化合物，(ii)至少一种贝特，(iii)至少一种降脂剂，以及任选地(iv)一种或多种药学上可接受的载体，其中该第一化合物是FXR激动剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(i)第一化合物，(ii)至少一种PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂和/或PPAR-α和δ双重激动剂，(iii)至少一种他汀，以及任选地(iv)一种或多种药学上可接受的载体，其中该第一化合物是FXR激动剂。本专利技术还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含(i)第一化合物，(ii)至少一种贝特，(iii)至少一种他汀，以及任选地(iv)一种或多种药学上可接受的载体，其中该第一化合物是FXR激动剂。本专利技术还涉及本专利技术的药物组合物的治疗用途。在一个实施例中，该第一化合物是具有化学式A的化合物：或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其中R1、R2、R4、R7和X是如在此所定义的。本专利技术还涉及用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及血液中循环脂质化合物的浓度升高的疾病或病症，用于降低肝酶水平、或者抑制或逆转纤维化的方法，这些方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的本专利技术的药物组合物。本专利技术还涉及本专利技术的药物组合物用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及血液中循环脂质化合物的浓度升高的疾病或病症的用途，用于降低肝酶水平、或者抑制或逆转纤维化的用途。本专利技术还涉及本专利技术的药物组合物在制造用于治疗或预防FXR介导的疾病或病症或者涉及血液中循环脂质化合物的浓度升高的疾病或病症的药物中的用途，用于降低肝酶水平、或者抑制或逆转纤维化的用途。本专利技术的组合物和方法解决在治疗或预防其中涉及血液中循环脂质化合物(如胆固醇和甘油三酯)的浓度升高的疾病或障碍中未满足的需求。具体实施方式本申请涉及一种药物组合物，该药物组合物包含第一化合物，至少一种PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂、和/或PPAR-α和δ或PPAR-α和γ双重激动剂，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体，其中该第一化合物是FXR激动剂。在一个实例中，该药物组合物包含至少一种PPAR-α激动剂。在一个实例中，该药物组合物包含至少一种PPAR-δ激动剂。在一个实例中，该药物组合物包含至少一种PPAR-α和δ双重激动剂。在一个实例中，该药物组合物包含至少一种PPAR-α和γ双重激动剂。在一个实例中，该药物组合物包含至少一种PPAR-α激动剂和至少一种PPAR-δ激动剂。在一个实例中，该药物组合物包含至少一种PPAR-α激动剂以及至少一种PPAR-α和δ双重激动剂。在一个实例中，该药物组合物包含至少一种PPAR-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物包含FXR激动剂、至少一种PPAR‑α激动剂、PPAR‑δ激动剂、和/或PPAR‑α和δ双重激动剂、以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.06 US 62/113,1341.一种药物组合物，所述药物组合物包含FXR激动剂、至少一种PPAR-α激动剂、PPAR-δ激动剂、和/或PPAR-α和δ双重激动剂、以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种PPAR-α激动剂是贝特。3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述贝特选自苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、非诺贝特、吉非罗齐、比尼贝特、克利贝特、氯贝酸、尼可贝特、吡贝特、普拉贝脲、氯烟贝特、氯贝茶碱和托考贝特、或其药学上可接受的盐或酯、以及2-苯氧基-2-甲基丙酸的衍生物，在所述衍生物中所述苯氧基部分被任选经取代的哌啶、4-羟基哌啶、哌啶-3-烯或哌嗪取代。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述贝特选自苯扎贝特、非诺贝特和氯贝特、或其药学上可接受的盐或酯。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述贝特是非诺贝特。6.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述贝特是2-[3-[1-(4-氟苯甲酰基)-哌啶-4-基]苯氧基-2-甲基丙酸。7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种PPAR-δ激动剂是{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)硫烷基]-2-甲基苯氧基}乙酸、{2-甲基-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-[1,2,3]三唑-4-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸、或[4-[[[2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-5-噻唑基]甲基]硫代]-2-甲基苯氧基]-乙酸、或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述至少一种PPAR-α和δ双重激动剂是2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲基硫代)苯基]-3-氧代-1(E)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸、(2S)-2-甲氧基-3-[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-7-苯并苯硫基]丙酸、N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基]苄基}甘氨酸、(2S)-2-乙氧基-3-[4-[2-(4-甲基磺酰基氧基苯基)乙氧基]苯基]丙酸、或(2S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{2-甲基-5-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1H-吡咯-1-基}乙氧基)苯基]丙酸、或其药学上可接受的盐。9.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含他汀。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述他汀选自辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、利伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、氟多他汀、维洛他汀、达伐他汀、罗素伐他汀、二氢康帕丁和康帕丁。11.一种药物组合物，所述药物组合物包含FXR激动剂、至少一种他汀、以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。12.如权利要求1、9或11所述的药物组合物，其中所述FXR激动剂是具有化学式A的化合物：或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物，其中：R1是氢或未经取代的C1-C6烷基；R2是氢或α-羟基；X是C(O)OH、C(O)NH(CH2)mSO3H、C(O)NH(CH2)nCO2H或OSO3H；R4是羟基或氢；R7是羟基或氢；m...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·普鲁赞斯基，卢西亚诺·阿多里尼，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US