ω3脂肪酸的自乳化组合物制造技术

医药组合物，以自乳化组合物的总量作为100质量%时，其包含：作为第一药效成分的70~90质量%的二十碳五烯酸乙酯、0.5~6质量%的水、1~29质量%的作为乳化剂的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(任选还包含聚氧乙烯蓖麻油)、和相对于二十碳五烯酸乙酯100质量份为1~25质量份的卵磷脂、作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐，所述医药组合物的自乳化性、组合物分散性、乳化稳定性、吸收性、药效成分和制剂的保存稳定性中的任一者优异。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ω3脂肪酸的自乳化组合物
本专利技术提供含有作为第一药效成分的二十碳五烯酸乙酯、作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐的医药组合物。
技术介绍
ω3多不饱和脂肪酸(以下记作ω3PUFA)已知有α-亚麻酸、二十碳五烯酸(以下记作EPA)、二十二碳酸六烯酸(以下记作DHA)等。ω3PUFA、其制药学上可允许的盐和酯(以下记作ω3PUFA类)示出抗动脉硬化作用、血小板凝集抑制作用、血中脂质降低作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用等多种多样的作用，故而被配合在各种食品中，以健康食品或者医药品的形式在市场上销售。EPA乙酯(以下记作EPA-E)作为闭塞性动脉硬化症所伴随的溃疡、疼痛和冷觉过敏的改善和高脂血症的经口治疗药而在日本市售(商品名Epadel，持田制药)。EPA-E在禁食下经口给药时，血浆中EPA浓度的上升与在摄食下经口给药时相比较低。可以认为其原因在于，EPA-E的吸收需要以胆汁酸的分泌、源自食物的成分作为载体，因此，Epadel的使用方法为在饭后立即经口给药(参照非专利文献1)。另一方面，匹伐他汀和瑞舒伐他汀为被分类为HMG-CoA还原酶抑制剂的高胆固醇血症治疗剂，与阿托伐他汀一起，承担高脂血症治疗药的中心功能。近年来，从提高患者的服药坚持性等观点出发，开发了含有多种药效成分的制剂。然而，各药效成分的相互作用、溶解性、稳定性等作为配合剂而不得不解决的课题多，配合剂的开发并不容易。已报告了包含ω3PUFA类、特定的他汀和特定的离子性乳化剂的组合物(专利文献1)。尚未研究以作为ω3多不饱和脂肪酸的EPA-E作为主要成分的组合物。此外，已报告了包含ω3PUFA类、他汀系药物、和蔗糖脂肪酸酯以及脱水山梨糖醇倍半油酸酯的液状形态的经口给药用药学组合物、和包含该组合物的胶囊剂(专利文献2)。尚未研究以作为ω3多不饱和脂肪酸的EPA-E作为主要成分的组合物。作为乙醇的含量少的自乳化组合物，报告了自乳化性、空腹时的经口吸收性·吸收速度良好的自乳化组合物，其含有ω3PUFA类、亲水性亲油性平衡(以下记作HLB)为10以上的乳化剂、卵磷脂；丙二醇、甘油等多元醇(专利文献3)。此外，报告了以匹伐他汀类和二十碳五烯酸或其酯衍生物作为有效成分的高脂血症治疗剂(专利文献4)。针对包含两者的配合剂，并未具体记载。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2014/095628号单行本专利文献2：韩国公开第2013-0123564号单行本专利文献3：国际公开第2010/134614号单行本专利文献4：日本专利第5474276号公报非专利文献非专利文献1：EpadelS日本医药品综合信息表(医药品InterviewForm)，持田制药，2012年6月。
技术实现思路
专利技术要解决的课题期望为以1天1次的服用即足够的配合ω3PUFA类和他汀的医药组合物。此外，期望向1天用量的ω3PUFA类中配合1天用量的他汀的医药组合物。此外，期望向1天用量的ω3PUFA类中配合1天用量的他汀、且为澄清的医药组合物。此外，期望制剂中的ω3PUFA类和他汀保持稳定的医药组合物。此外，期望制剂中的ω3PUFA类的自乳化性、组合物分散性和乳化稳定性优异的医药组合物。此外，期望服用时制剂中的ω3PUFA类和他汀在消化道内的释放性优异的医药组合物。此外，期望服用时制剂中的ω3PUFA类和他汀的吸收性优异的医药组合物。此外，期望以与组合服用单独包含各个药效成分的不同制剂时的用量相比至少1种的药效成分为更少的用量的情况下显示出同等药效的医药组合物。此外，期望与组合服用单独包含各个药效成分的制剂时相比副作用少的医药组合物。此外，期望因与组合服用单独包含各个药效成分的制剂时相比分量减少等而导致容易服用的医药组合物。此外，期望与组合服用单独包含各个药效成分的制剂时相比服药坚持性优异的医药组合物。此外，期望减少制剂中含有的乙醇和多元醇的制剂。此外，期望即使在低温或高温环境下保存时、也确认不到医药组合物的白浊、分离等变性的外观良好的医药组合物。此外，将医药组合物进行胶囊化时，期望胶囊覆膜的软化受到抑制、不发生变形的医药组合物。并且，本专利技术的课题在于，提供改善这些性质中的至少1者的医药组合物、和将该组合物进行胶囊化的制剂。进一步，本专利技术的课题在于，提供利用改善这些性质中的至少1者的医药组合物、和将该医药组合物进行胶囊化的制剂而治疗高血脂症的方法。用于解决课题的手段本专利技术人等鉴于上述问题而进行深入研究，结果发现，在以含有EPA-E、水、包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂、卵磷脂、以及匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐为特征的医药组合物中，匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐溶解或均匀分散，EPA-E和匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐两者维持稳定。并且，发现的是，通过所述医药组合物可以得到上述课题中的至少1者为优异的医药组合物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术的第一方式为下述医药组合物。(1-1)医药组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量为100质量%时，含有：a)作为第一药效成分的70~90质量%的EPA-E、b)0.5~6质量%的水c)1~29质量%的乳化剂(卵磷脂不计入本专利技术中规定的乳化剂中)、优选为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂d)相对于EPA-E100质量份为1~25质量份的卵磷脂、e)作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐、且f)乙醇为前述自乳化组合物总量的4质量%以下、g)多元醇为前述自乳化组合物总量的4质量%以下。(1-2)根据(1-1)所述的医药组合物，其特征在于，医药组合物含有相对于前述EPA-E100质量份为0.01至1质量份的匹伐他汀或其盐、或相对于前述EPA-E100质量份为0.03至5质量份的瑞舒伐他汀或其盐。(1-3)根据(1-1)或(1-2)所述的自乳化组合物，其中，乳化剂进一步包含聚氧乙烯氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯蓖麻油。(1-4)根据(1-1)至(1-3)所述的医药组合物，其中，乳化剂进一步包含聚氧乙烯蓖麻油。(1-5)根据(1-1)至(1-4)中任一项所述的医药组合物，其中，匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐为匹伐他汀钙或瑞舒伐他汀钙。(1-6)根据(1-1)至(1-5)中任一项所述的医药组合物，其中，卵磷脂为选自大豆卵磷脂、酶解大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂和卵黄卵磷脂中的至少1种。(1-7)根据(1-1)至(1-6)中任一项所述的医药组合物，其中，卵磷脂为大豆卵磷脂。(1-8)根据(1-1)至(1-7)中任一项所述的医药组合物，其中，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯为单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇和/或三油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇。(1-9)根据(1-1)至(1-8)中任一项所述的医药组合物，其中，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯为单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇。(1-10)根据(1-1)至(1-9)中任一项所述的医药组合物，其中，聚氧乙烯蓖麻油为聚乙二醇35蓖麻油（Polyoxyl35castoroil）。(1-11)根据(1-1)至(1-10)中任一项所述的医药组合物，其中，医药组合物在一次的处方量中包含0.5~4g的EPA-E和0.3~4mg的匹伐他汀或其盐，或者包含0.5~4g的EPA-E和0.8~20mg的瑞舒本文档来自技高网...

【技术保护点】
医药组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量作为100质量%时，含有：a)作为第一药效成分的70~90质量%的二十碳五烯酸乙酯、b)0.5~6质量%的水c)1~29质量%的为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂d)相对于二十碳五烯酸乙酯100质量份为1~25质量份的卵磷脂e)作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐；且f)乙醇为所述自乳化组合物总量的4质量%以下、g)多元醇为所述自乳化组合物总量的4质量%以下。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.21 JP 2015-0097421.医药组合物，其特征在于，以自乳化组合物的总量作为100质量%时，含有：a)作为第一药效成分的70~90质量%的二十碳五烯酸乙酯、b)0.5~6质量%的水c)1~29质量%的为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的乳化剂d)相对于二十碳五烯酸乙酯100质量份为1~25质量份的卵磷脂e)作为第二药效成分的匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐；且f)乙醇为所述自乳化组合物总量的4质量%以下、g)多元醇为所述自乳化组合物总量的4质量%以下。2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，相对于所述二十碳五烯酸乙酯100质量份含有0.01至1质量份的匹伐他汀或其盐，或者相对于所述二十碳五烯酸乙酯100质量份含有0.03至5质量份的瑞舒伐他汀或其盐。3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，所述乳化剂还包含聚氧乙烯氢化蓖麻油和/或聚氧乙烯蓖麻油。4.根据权利要求1至3中任一项所述的医药组合物，其中，所述乳化剂包含聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油。5.根据权利要求1至4中任一项所述的医药组合物，其中，所述匹伐他汀或瑞舒伐他汀或它们的盐为匹伐他汀钙或瑞舒伐他汀钙。6.根据权利要求1至5中任一项所述的医药组合物，其中，所述卵磷脂为大豆卵磷脂。7.根据权利要求1至6中任一项所述的医药组合物，其中，所述聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯为单油酸聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇。8.根据权利要求3至7中任一项所述的医药组合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油为聚乙二醇35蓖麻油。9.根据权利要求1至8中任一项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物在一次的处方量中包含0.5~4g的二十碳五烯酸乙酯和0.3~4mg的匹...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤博光，藤井启达，山县基生，田中大地，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP