一种法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物及其制备方法和用途技术

一种法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物及其制备方法和用途，所述药物组合物由法呢基乙酸香叶醇酯活性成分和药学上可接受的载体组成，并且所述法呢基乙酸香叶醇酯活性成分含(4E/8E)‑法呢基乙酸香叶醇酯和按活性成分总重量计不超过2％的(4Z/8E)‑法呢基乙酸香叶醇酯；所述药物组合物具有毒性低、消化性溃疡保护作用强、相对生物利用度高的优点。

Medicinal composition of geraniol acetate ester and preparation method and application thereof

A farnesyl alcohol ester pharmaceutical composition geranyl preparation method and application thereof, the pharmaceutical composition consists of farnesyl carrier acid geraniol ester active ingredients and pharmaceutically acceptable, and the farnesyl geranyl alcohol ester active ingredients (4E/8E) farnesylacetic acid geraniol ester and total active ingredients by weight not more than 2% (4Z/8E) farnesylacetic acid geraniol ester; the pharmaceutical composition has low toxicity and protective effect of digestive ulcer and relatively high bioavailability simultaneously.

【技术实现步骤摘要】
一种法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
法呢基乙酸香叶醇酯即吉法酯，商品名惠加强，为日本大阪生晃荣养药品株式会社生产的异戊间二烯类化合物胃黏膜保护剂，主要用于急慢性胃炎、消化性溃疡、非溃疡性消化不良的治疗及预防其他因素引起的急性胃黏膜损伤。其药理作用为通过增加内源性前列腺素的生成起到黏膜保护作用。另外，法呢基乙酸香叶醇酯可提高氨基己糖含量促进溃疡修复愈合；抑制中性粒细胞和单核细胞浸润及相关炎症因子释放，从而减轻胃黏膜组织充血、水肿、糜烂等炎症反应。除了在胃粘膜方面的应用外，国内外还有相关文献报道了法呢基乙酸香叶醇酯在结肠炎、干眼症治疗的应用。法呢基乙酸香叶醇酯最初由卷心菜分离得到，后来adami等人通过合成方法得到，结构式如1所示。市售法呢基乙酸香叶醇酯为两种几何异构体的混合物，分别是(4E/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯[(4E,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸-(2’E)-3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯醇酯]和(4Z/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯[(4Z,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸-(2’E)-3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯醇酯]，两者的组成比例日本药典要求是70％～80％比20％～30％，市售片剂经提取后气相色谱法分析，结果显示二者所占比例分别为70％和30％。现有吉法酯药物在治疗消化系统疾病方面仍存在较多如毒性较高、相对生物利用度低等的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中吉法酯药物存在的毒性高、消化性溃疡保护作用弱、相对生物利用度低的问题，提供一种新的法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物、其制备方法、用途及剂型，从而提供一种毒性低、消化性溃疡保护作用强、相对生物利用度高的法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物。为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供一种法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由法呢基乙酸香叶醇酯活性成分和药学上可接受的载体组成，并且所述法呢基乙酸香叶醇酯活性成分含(4E/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯和按活性成分总重量计不超过2％的(4Z/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯；优选地，所述(4Z/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯的含量为0.1～1％。本专利技术所述的(4E/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯，化学名为[(4E,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸-(2’E)-3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯醇酯]，其化学结构式如2所示：本专利技术所述的(4Z/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯，化学名为[(4Z,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸-(2’E)-3’,7’-二甲基-2’,6’-辛二烯醇酯]，其化学结构式如3所示：可选地，上述的药物组合物，其特征在于，所述法呢基乙酸香叶醇酯活性成分与药学上可接受的载体的重量百分比为1:19～3:7，优选为1:10～1:4。可选地，上述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、香味剂、甜味剂中的一种或一种以上。可选地，上述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、铝硅酸镁、磷酸氢钙、植物油、蜂蜡、明胶聚乙二醇、甘油中的一种或一种以上。可选地，上述的药物组合物的剂型包括粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服给药剂型。优选地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、滴丸。本专利技术还提供制备上述的药物组合物的方法，其特征在于，包括将法呢基乙酸香叶醇酯活性成分与药学上可接受的载体混合的步骤，其中法呢基乙酸香叶醇酯的制备过程中采用L-天冬氨酸作为催化剂。可选地，上述的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以反式橙花叔醇和原乙酸酯为原料，L-天冬氨酸为催化剂，经Claisen重排反应得到法呢基乙酸酯；(2)将法呢基乙酸酯水解、结晶、酸化得到法呢基乙酸；(3)将法呢基乙酸与香叶醇缩合得到法呢基乙酸香叶醇酯活性成分；(4)将法呢基乙酸香叶醇酯活性成分与药学上可接受的载体混合制得所述药物组合物。可选地，上述的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以反式橙花叔醇和原乙酸酯为原料，L-天冬氨酸为催化剂，在90～150℃下进行反应，降温至60～90℃减压蒸馏，升温至90～130℃减压蒸馏，得到法呢基乙酸酯；(2)将法呢基乙酸酯与碱混合发生水解反应，反应液用有机溶剂(优选石油醚)萃取，调反应液pH至3～4，有机溶剂萃取，合并有机相，加碱，浓缩，加入有机溶剂(优选乙酸乙酯)，过滤，滤饼加水并调pH至3～4，有机溶剂(优选石油醚)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥得法呢基乙酸；(3)将法呢基乙酸、香叶醇、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)混合反应，将反应液分别用水、饱和食盐水洗涤，干燥，过硅胶，浓缩，减压蒸馏，过硅胶，干燥，制得所述法呢基乙酸香叶醇酯活性成分；(4)将法呢基乙酸香叶醇酯活性成分与药学上可接受的载体混合制得所述药物组合物。可选地，上述制备方法的合成路线如图8所示：本专利技术还提供上述的药物组合物在制备治疗或预防消化系统疾病药物中的用途。本专利技术还提供上述的药物组合物在治疗或预防消化系统疾病中的用途。可选地，所述消化系统疾病包括急慢性胃粘膜损伤；可选地，所述消化系统疾病包括急慢性胃炎、消化性溃疡、非溃疡性消化不良。本专利技术所述的药物组合物的用药方式没有特别的限制，例如可以通过口服方式施用于需要这种治疗的患者。本专利技术所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可以存在辅助性的物质，例如：粘合剂如淀粉、糊精、蔗糖、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如乳糖、微晶纤维素、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、硫酸钙、、硅酸钙碳酸镁、铝硅酸镁、铝碳酸镁、微粉硅胶等；崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠等；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂、甜味剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。本专利技术的有益效果：本专利技术特定的法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物，所述药物组合物中法呢基乙酸香叶醇酯活性成分中按活性成分重量计(4Z/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯不超过2％，具有毒性低、消化性溃疡保护作用强、相对生物利用度高的优点。当(4Z/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯的含量为0.1％～1.0％时，与(4Z/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯含量小于0.1％时相比，所述药物组合物的毒性更低、消化性溃疡的保护作用更强、相对生物利用度更高，具有预料不到的技术效果。附图说明图1是法呢基乙酸香叶醇酯对无水乙醇致大鼠急性胃黏膜损伤的保护作用照片，其中：A本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由法呢基乙酸香叶醇酯活性成分和药学上可接受的载体组成，并且所述法呢基乙酸香叶醇酯活性成分含(4E/8E)‑法呢基乙酸香叶醇酯和按活性成分总重量计不超过2％的(4Z/8E)‑法呢基乙酸香叶醇酯；优选地，所述(4Z/8E)‑法呢基乙酸香叶醇酯的含量为0.1～1％。

【技术特征摘要】
1.一种法呢基乙酸香叶醇酯药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由法呢基乙酸香叶醇酯活性成分和药学上可接受的载体组成，并且所述法呢基乙酸香叶醇酯活性成分含(4E/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯和按活性成分总重量计不超过2％的(4Z/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯；优选地，所述(4Z/8E)-法呢基乙酸香叶醇酯的含量为0.1～1％。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述法呢基乙酸香叶醇酯活性成分与药学上可接受的载体的重量百分比为1:19～3:7，优选为1:10～1:4。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩解剂、香味剂、甜味剂中的一种或一种以上。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁、铝硅酸镁、磷酸氢钙、植物油、蜂蜡、明胶聚乙二醇、甘油中的一种或一种以上。5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服给药剂型；优选地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、滴丸。6.制备权利要求1-5中任一项所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括将法呢基乙酸香叶醇酯活性成分与药学上可接受的载体混合的步骤，其中法呢基乙酸香叶醇酯的制备过程中采用L-天冬氨酸作为催化剂。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以反式橙花叔醇和原乙酸酯为原料，...

【专利技术属性】
技术研发人员：金幸，王建塔，许洁，
申请(专利权)人：上海慈瑞通鑫医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31