含有EPA和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法技术

本发明专利技术尤其涉及含有EPA和一种或多种心血管剂的药物组合物，以及使用其治疗各种疾病和病症的方法。

Pharmaceutical compositions containing EPA and cardiovascular agents and methods of using the same

The present invention particularly relates to pharmaceutical compositions containing EPA and one or more cardiovascular agents, and methods for treating various diseases and disorders using the same.

【技术实现步骤摘要】
含有EPA和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法专利技术背景本申请是分案申请，原申请的申请日为2010年4月29日、申请号为201080019298.0(PCT/US2010/032948)、专利技术名称为“含有EPA和心血管剂的药物组合物以及使用其的方法”。在美国和多数欧洲国家心血管疾病是死亡的主要原因。估计单独在美国有超过七千万的人患心血管疾病或病症，包括但不限于高血压、冠心病、血脂异常(dyslipidemia)、充血性心脏衰竭和中风。专利技术概述在一个实施方式中，本专利技术提供包括EPA和任选地一种或多种另外的心血管剂的药物组合物。在另一个实施方式中，EPA包括二十碳五烯酸乙酯。在另一个实施方式中，组合物基本上不含有一定量的二十二碳六烯酸或其衍生物(例如，乙基-DHA)，如果有。在其它实施方式中，本专利技术提供治疗和/或预防心血管相关疾病的方法，包括给与需要其的对象包括EPA和任选地一种或多种另外心血管剂的药物组合物或组合物(一种或多种)。在任一的前述实施方式中，EPA和另外的心血管剂(一种或多种)可以共同制剂为单个剂量单位或可以制剂为协同配合、组合或伴随给与的两个或更多个制剂单位。本专利技术的这些和其它实施方式将在本文以下进一步细述中公开。附图说明图1示出在胆固醇与磷脂比为1.0的膜脂质过氧化作用上的EPA、DHA和组合治疗的作用。图2示出在胆固醇与磷脂比为0.5的膜脂质过氧化作用上的EPA、DHA和组合治疗的作用。图3示出膜脂质过氧化作用上的EPA、DHA和组合治疗的胆固醇依赖的作用。图4示出在胆固醇富集的膜中(胆固醇与磷脂比为1∶1)EPA、DHA或EPA/DHA与阿托伐他汀(10∶1摩尔比)在脂质过氧化物水平上作用。具体实施方式虽然本专利技术能够以不同形式体现，但是作出数个实施方式的以下描述，理解为本公开内容应该认为是本专利技术的举例，而不是意欲以说明的特定实施方式限制本专利技术。提供标题仅仅为了方便而不应该解释为以任何方式限制本专利技术。在任何标题以下说明的实施方式可以与在任何其它标题下说明的实施方式组合。除非另外指出，在本申请中指定的不同定量值中使用的数值作为近似值陈述，好像在陈述的范围内最小和最大值之前加入词语“大约”。以这种方式，陈述值的微小变化可以用于获得与陈述值基本相同的结果。同样，范围的公开意欲作为连续范围，包括列举的最小和最大值之间的每个值以及由这些值可以形成的任何范围。同样，本文公开的是列举的数值除以任何其它列举的数值可以形成的任何和所有比(和任何这些比的范围)。因此，本领域技术人员将意识到多个这种比、范围和比的范围可以由本文提供的数值毫无疑义地得到，且在所有情况中这些比、范围和比的范围代表本专利技术的各种实施方式。二十碳五烯酸在一个实施方式中，本专利技术的组合物包括作为活性成分的EPA。如本文使用的术语“EPA”指二十碳五烯酸(例如，二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸)和/或其药学上可接受的酯、衍生物、偶联物或盐、任一前述的混合物。在本文中术语“药学上可接受”指正被讨论的物质对于对象不产生不可接受的毒性或与不与组合物的其它成分相互作用。在一个实施方式中，EPA包括所有的顺式二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸。在另一个实施方式中，EPA以二十碳五烯酸酯(在本文也称为E-EPA或乙基-EPA)的形式。在另一个实施方式中，EPA包括EPA的C1-C5烷基酯。在另一个实施方式中，EPA包括二十碳五烯酸甲基酯、二十碳五烯酸丙基酯或二十碳五烯酸丁基酯。在还另一个实施方式中，EPA包括所有顺式二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸乙基酯。在另一个实施方式中，EPA包括锂EPA、单、双或三甘油酯EPA或EPA的任何其它酯或盐、或EPA的游离酸形式。EPA也可以是以2-取代衍生物的形式或者降低其氧化速度的其它衍生物，但是另外不以任何显著程度地改变其生物作用。在一个实施方式中，在本专利技术的组合物中存在的EPA包括超纯的EPA。就EPA而言，如本文使用的术语“超纯”指包括按重量计至少96％EPA的组合物(如在本文定义和示例的术语“EPA”)。超纯EPA包括甚至更高纯度EPA，例如按重量计至少97％EPA或按重量计至少98％EPA，其中EPA是本文说明的EPA的任何形式。超纯EPA可以通过如本文提供的任一的EPA的描述进一步地限定(例如，纯度情况)。在另一个实施方式中，EPA包括EPA-脂肪酸偶联物，其中EPA结合至EPA的另一个分子或另一个脂肪酸。在一个实施方式中，EPA-脂肪酸偶联物包括如结构(I)和(II)中示出的在EPA与EPA之间或者EPA第二脂肪酸之间的二酯。在一个实施方式中，R1是衍生自EPA的脂肪酸酰基，和R2选自H、12至30个碳原子的具有两个或更多个顺或反双键的脂肪酸酰基和12至30个碳原子的脂肪醇基团，与R1相同或不同。R1和R2可以都是衍生自EPA(EPA-EPA)，或者一个可以衍生自EPA而第二个衍生自不同脂肪酸(EPA-脂肪酸)，所述脂肪酸例如γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、肾上腺酸、十八碳四烯酸，二十二五烯酸n-3等等。R3通常是氢、完全碳氢化合物、或者含杂原子，和在一个实施方式中是C1-C4烷基。二酯偶联物的合成可以根据本领域熟知的方法实现，包括例如使用金属、金属-氯化物或有机酸作为催化剂；使用脂肪酸氯化物诸如EPA-氯化物、γ-亚麻酸氯化物(GLA-氯化物)、二高-γ-亚麻酸氯化物(DGLA-氯化物)、亚油酸氯化物(LA-氯化物)、花生四烯酸氯化物(AA-氯化物)、偶联的亚油酸氯化物(cLA-氯化物)、ALA-氯化物、STA-氯化物、ETA-氯化物、DPA-氯化物等等；和使用固定化酶作为催化剂。在另一个实施方式中，本专利技术的组合物包括EPA-脂肪酸二酯的混合物。在相关实施方式中，本专利技术的组合物按重量计包括小于20％EPA-DHA偶联物、小于15％EPA-DHA偶联物、小于10％EPA-DHA偶联物、小于9％EPA-DHA偶联物、小于8％EPA-DHA偶联物、小于7％EPA-DHA偶联物、小于6％EPA-DHA偶联物、小于5％EPA-DHA偶联物、小于4％EPA-DHA偶联物、小于3％EPA-DHA偶联物、小于2％EPA-DHA偶联物、小于1％EPA-DHA偶联物、小于0.5％EPA-DHA偶联物、或小于0.1％EPA-DHA偶联物。在另一个实施方式中，本专利技术的组合物包括至少96％EPA-脂肪酸偶联物(例如EPA-EPA)、至少97％EPA-脂肪酸偶联物、至少98％EPA-脂肪酸偶联物、或至少99％EPA-脂肪酸偶联物。在另一个实施方式中，本专利技术的组合物包含不多于10％、不多于9％、不多于8％、不多于7％、不多于6％、不多于5％、不多于4％、不多于3％、不多于2％、不多于1％、或不多于0.6％、不多于0.5％、不多于0.4％、不多于0.3％、不多于0.2、或不多于0.1％的除EPA-EPA二酯之外的任何EPA-脂肪酸偶联物。在另一个实施方式中，EPA在本专利技术的组合物中以以下的量存在：大约50mg至大约5000mg、大约75mg至大约2500mg、或大约100mg至大约1000mg、例如大约75mg、大约100mg、大约125mg、大约150mg、大约175mg、大约20本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包括EPA乙基酯和HMG‑CoA还原酶抑制剂，其中EPA乙基酯按重量计占所述组合物中存在的总脂肪酸的至少96％、至少97％或98％。

【技术特征摘要】
2009.04.29 US 61/173,7591.药物组合物，包括EPA乙基酯和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中EPA乙基酯按重量计占所述组合物中存在的总脂肪酸的至少96％、至少97％或98％。2.权利要求1所述的组合物，其中所述他汀类选自洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和依折麦布。3.权利要求1所述的组合物，进一步包括药学上可接受的赋形剂。4.权利要求3所述的组合物，所述赋形剂选自载体、稀释剂、抗氧化剂、矫味剂、甜味剂、着色剂、悬浮剂、或其组合。5.权利要求1所述的组合物，其中所述EPA乙基酯以100mg至1500mg的量存在。6.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物按总脂肪酸的重量计包含小于0.5％DHA或衍生物。7.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物基本不包含DHA或其衍生物。8.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物按重量计包含小于1％的生育酚，如果有。9.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是以口服可递送剂型。10.权利要求9所述的组合物，其中所述剂型包括片剂、囊形片剂、胶囊剂、粉剂、锭剂、袋囊剂、扁囊剂、含片、丸剂、颗粒剂、微粒剂、囊化微粒剂、粉末气溶胶制剂。11.权利要求1所述的组合物，其中所述他汀类悬浮在所述EPA乙基酯中。12.权利要求11所述的组合物，其中悬浮体是基本均一的。13.权利要求12所述的组合物，其中所述组合物在胶囊中存在。14.权利要求1所述的组合物在制备用于治疗心血管相关疾病的药物中的应用。15.权利要求14所述的应用，其中所述心血管相关疾病选自：高胆固醇血症、高脂血症、混合性血脂异常、高甘油三酯血症和动脉硬化症。16.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：曼库·梅哈尔，罗·乔纳森，
申请(专利权)人：阿马里纳药物爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE