降低受试者的心血管事件的风险的方法技术

在多种实施方案中，本公开提供了通过向受试者施用包含约1g至约4g二十碳五烯酸乙酯或其衍生物的药物组合物来降低接受他汀类药物治疗的受试者的心血管事件的风险的方法。

【技术实现步骤摘要】
降低受试者的心血管事件的风险的方法本申请是申请日为2019年04月22日和专利技术名称为“降低受试者的心血管事件的风险的方法”的201980016642.1号中国专利技术专利申请的分案申请。优先权要求本申请要求2018年9月24日提交的美国临时申请No.62/735,670，2018年9月24日提交的美国临时申请No.62/735,680，2019年11月9日提交的美国临时申请No.62/758,387，2019年3月5日提交的美国临时申请No.62/813,888和2019年3月14日提交的美国临时申请No.62/818,514的优先权，其各自的全部内容通过引用并入本文且被依赖。
技术介绍
心血管疾病是美国和大多数欧洲国家的主要死亡原因之一。据估计，仅在美国就有超过7000万人患有心血管疾病或失调，包括但不限于高血压，冠心病，血脂异常，充血性心力衰竭，和中风。脂质调节剂被标示为饮食辅助剂以降低甘油三酯水平非常高的成人患者中的甘油三酯水平。不幸的是，可以显著提高某些患者的LDL-C和/或非HDL-C水平。仍有需要用于心血管疾病和失调的改善的治疗。
技术实现思路
在多种实施方案中，本公开提供了用于治疗和预防心血管疾病和障碍的方法。附图说明图1是根据本公开的实施方案的研究设计的示意图。图2是示出根据本公开的实施方案的患者处置的示意图。图3A和3B是主要复合终点的累积发生率的代表性Kaplan-Meier事件曲线。图3A和3B显示在5年的时间内，主要复合终点的25％相对风险降低。图4是作为到每个个体终点的第一事件的时间进行分析的主要终点的个体成分的代表性森林图，并表明每个成分单独地减少。图5A和5B是关键次要复合终点的累积发生率的代表性Kaplan-Meier事件曲线。图5A和图5B显示在5年的时间内，关键次要复合终点具有26％RRR。图6和7是选择的预先指定亚组中主要功效结果的代表性森林图。图6和7表明，受试者的基线甘油三酯水平(例如，≥150vs<150mg/dL或≥200或<200mg/dL)不影响主要终点结果。图8和9是在选定的预先指定亚组中次要功效结果的代表性森林图。图8和9表明，受试者的基线甘油三酯水平(例如，≥150vs<150mg/dL或≥200或<200mg/dL)不影响关键次要终点结果。图10A和10B是一年时所达到的甘油三酯水平的主要和关键次要终点的代表性Kaplan-Meier曲线。图10A和10B表明，关于主要或关键次要功效终点结果，与安慰剂相比，患者的甘油三酯水平对二十碳五烯酸乙酯的功效无影响。图11是预先指定的终点分级测试的代表性森林图，且表明所有个体和复合缺血终点被二十碳五烯酸乙酯(AMR101)显著降低。图12是根据本公开实施方案的研究设计的示意图。图13是描述患者中第一，第二，和复发的缺血事件的分布的代表性柱状图。图13显示，与安慰剂相比，随机化到二十碳五烯酸乙酯(IPE)的患者中第一，第二，和复发的缺血事件减少。图14是主要终点的代表性总体累积事件Kaplan-Meier事件曲线，表明在随机化至二十碳五烯酸乙酯的患者中总体累积主要终点减少。图15是二级预防队列中患者的主要终点的代表性累积事件Kaplan-Meier事件曲线，其与图14类似，表明随机化到二十碳五烯酸乙酯的二级预防队列中的患者的累积主要终点也减少。图16是一级预防队列中患者的主要终点的代表性累积事件Kaplan-Meier事件曲线，其与图14和图15类似，表明随机化到二十碳五烯酸乙酯的一级预防队列中的患者的累积主要终点也减少。图17是主要终点的每次出现的总事件的代表性森林图。图17显示，与安慰剂相比，二十碳五烯酸乙酯组中到主要复合终点的第一，第二，第三，或第四次出现的时间持续减少。图18包括第一和后续主要终点事件的比例的代表性饼图，总体和按成分。图19是描绘了100名用二十碳五烯酸乙酯vs安慰剂治疗五年的患者中复合主要终点的风险差异的代表性图表。图20是主要和关键次要功效终点的每次出现的总事件的代表性森林图。图20显示主要终点事件的每个成分的总事件显著减少。图21是关键次要终点的代表性总体累积事件Kaplan-Meier曲线，其表明在随机化至二十碳五烯酸乙酯的患者中总体累积关键次要终点减少。图22为二级预防队列中患者的关键次要终点的代表性累积事件Kaplan-Meier曲线，其与图21类似，表明随机化至二十碳五烯酸乙酯的二级预防队列中的患者中累积关键次要终点也减少。图23为一级预防队列中的患者的关键次要终点的代表性累积事件Kaplan-Meier曲线，其与图21和22类似，表明随机化至二十碳五烯酸乙酯的一级预防队列中的患者的累积次要终点也减少。图24是作为从主要终点的随机化开始的年数的函数的代表性总体累积Kaplan-Meier事件曲线，表明随机化至二十碳五烯酸乙酯的患者中总体累积主要终点减少。图25是作为从关键次要终点的随机化开始的年数的函数的代表性总体累积事件Kaplan-Meier曲线，表明随机化至二十碳五烯酸乙酯的患者中总体累积关键次要终点减少。图26是对于二级预防队列中的患者，作为从主要终点的随机化开始的年数的函数的复发事件的代表性Kaplan-Meier曲线，表明随机化至二十碳五烯酸乙酯的二级预防队列中的患者的累积主要终点减少。图27是对于二级预防队列中的患者，作为从关键次要终点的复发事件的随机化开始的年数的函数的代表性Kaplan-Meier曲线，表明随机化至二十碳五烯酸乙酯的二级预防队列中的患者的累积关键次要终点也减少。图28为对于一级预防队列中的患者，从主要终点的复发事件的随机化开始的年数的函数的代表性Kaplan-Meier曲线，表明随机化至二十碳五烯酸乙酯的一级预防队列中患者的累积主要终点也减少。图29是对于一级预防队列中的患者，从关键次要终点的复发事件的随机化开始的年数的函数的代表性Kaplan-Meier曲线，表明随机化至二十碳五烯酸乙酯的一级预防队列中患者的累积关键次要终点减少。图30为对于随机化至二十碳五烯酸乙酯和安慰剂的患者，主要复合终点和每个个体成分按每个患者的事件数的总事件数的代表性图表。图31A和31B分别为随机化至AMR101和安慰剂的患者的总主要和次要复合终点事件的代表性流程图。图32包括第一和后续主要终点事件的比例的代表性饼图，总体和按成分。图33是描绘患者中总的(即，第一和后续的)主要复合终点事件的分布的代表性柱状图。图33显示在随机化至二十碳五烯酸乙酯的患者中，主要复合终点的总事件具有30％相对风险降低。图34A和34B分别是到总(即，第一次和后续)的及到第一主要复合事件和次要复合终点事件的时间的代表性Kaplan-Meier曲线。图34A和34B表明，与安慰剂相比，随机化至二十碳五烯酸乙酯的患者中主要本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的心血管死亡，心肌梗塞，中风，冠状动脉血运重建，和/或不稳定型心绞痛的风险的方法，该方法包括向所述受试者每天施用包含约3.7g二十碳五烯酸(或剂量等同量的其衍生物)的组合物，其中所述受试者患有糖尿病和具有至少一种心血管疾病风险因子，但没有确定的心血管疾病。/n

【技术特征摘要】
20180924 US 62/735,670;20180924 US 62/735,680;20181.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的心血管死亡，心肌梗塞，中风，冠状动脉血运重建，和/或不稳定型心绞痛的风险的方法，该方法包括向所述受试者每天施用包含约3.7g二十碳五烯酸(或剂量等同量的其衍生物)的组合物，其中所述受试者患有糖尿病和具有至少一种心血管疾病风险因子，但没有确定的心血管疾病。


2.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的心血管死亡，心肌梗塞，中风，冠状动脉血运重建，和/或不稳定型心绞痛的风险的方法，该方法包括向所述受试者每天施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物，其中所述受试者在施用该组合物后的一个时间段内未表现出空腹甘油三酯水平的统计学显著的变化。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述时间段为约1年至约5年。


4.根据权利要求2或权利要求3所述的方法，其中所述受试者在超过约5年的时间段内表现出空腹甘油三酯水平的降低。


5.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的心血管死亡，心肌梗塞，中风，冠状动脉血运重建，和/或不稳定型心绞痛的总心血管事件的风险的方法，该方法包括向所述受试者每天施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物。


6.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的心血管死亡，心肌梗塞，中风，冠状动脉血运重建，和/或不稳定型心绞痛的总心血管事件的风险的方法，该方法包括向所述受试者每天施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物，其中所述受试者的空腹基线甘油三酯水平在约80mg/dL至约1500mg/dL之间。


7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述总心血管事件为第一，第二，第三，第四，或更高心血管事件。


8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中与基线或安慰剂对照受试者相比，第一心血管事件减少至少约25％。


9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中与基线或安慰剂对照受试者相比，第二心血管事件减少至少约32％。


10.根据权利要求5至9中任一项所述的方法，其中与基线或安慰剂对照受试者相比，第三心血管事件减少至少约31％。


11.根据权利要求5至10中任一项所述的方法，其中与基线或安慰剂对照受试者相比，第四或更高心血管事件减少至少约48％。


12.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的以下一种或多种的风险的方法：心肌梗塞，中风，心血管死亡，不稳定型心绞痛，冠状动脉血运重建术，和/或不稳定型心绞痛住院治疗，该方法包括：(a)指示或已经指示所述受试者的护理人员询问所述受试者是否具有或之前具有心房纤颤和/或扑动的症状；和(b)向所述受试者每天施用或已经施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物。


13.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的以下一种或多种的风险的方法：心肌梗塞，中风，心血管死亡，不稳定型心绞痛，冠状动脉血运重建术，和/或不稳定型心绞痛住院治疗，该方法包括：(a)评估或已经评估所述受试者是否具有或之前具有心房纤颤和/或扑动的症状；和(b)向所述受试者每天施用或已经施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物。


14.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的以下一种或多种的风险的方法：心肌梗塞，中风，心血管死亡，不稳定型心绞痛，冠状动脉血运重建术，和/或不稳定型心绞痛住院治疗，该方法包括向所述受试者每天施用包含二十碳五烯酸或其衍生物的组合物，其中监测所述受试者的心房纤颤和/或扑动的症状。


15.一种降低受试者的以下一种或多种的风险的方法：心肌梗塞，中风，心血管死亡，不稳定型心绞痛，冠状动脉血运重建术，和/或不稳定型心绞痛住院治疗，该方法包括向所述受试者每天施用包含二十碳五烯酸或其衍生物的组合物和高强度他汀类药物方案。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述高强度他汀类药物方案包括每天约40mg至约80mg的阿托伐他汀或每天约20mg至约40mg的瑞舒伐他汀。


17.一种在接受他汀类药物治疗的受试者中延迟以下病症的发作的方法：
a)非致死性心肌梗塞；
b)致死或非致死性中风；
c)心血管死亡；
d)不稳定型心绞痛；
e)冠状动脉血运重建；
f)不稳定型心绞痛住院治疗；
g)心血管死亡或非致死性心肌梗塞的复合；
h)致死性或非致死性心肌梗塞；
i)紧急或紧要分类的复合代表的非选择性冠状动脉血运重建；
j)心血管死亡；
k)通过侵入性或非侵入性测试确定为由心肌缺血引起的且需要紧急住院治疗的不稳定型心绞痛；
l)总死亡率，非致死性心肌梗塞，和/或非致死性中风的复合；
该方法包括向所述受试者每天施用包含二十碳五烯酸或其衍生物的组合物。


18.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者中发生由心血管死亡，非致死性心肌梗塞，或非致死性中风组成的3点复合终点的一个或多个成分的风险的方法，该方法包括向所述受试者每天施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物。


19.根据权利要求18所述的方法，其中由心血管死亡，非致死性心肌梗塞，或非致死性中风组成的所述3点复合终点的一个或多个成分的风险降低至少约20％。


20.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者中发生由心血管死亡，非致死性中风，非致死性心肌梗塞，冠状动脉血运重建，或需要住院治疗的不稳定型心绞痛组成的5点复合终点的一个或多个成分的风险的方法，该方法包括向所述受试者每天施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物。


21.根据权利要求20所述的方法，其中由心血管死亡，非致死性心肌梗塞，或非致死性中风组成的所述5点复合终点的一个或多个成分的风险降低至少约20％。


22.根据权利要求13至21中任一项所述的方法，其中所述组合物经配制以提高生物利用度，使得施用低于4g的每日剂量的二十碳五烯酸或其衍生物以实现与约4g每日剂量的二十碳五烯酸或其衍生物的效力大致等同的效力。


23.根据权利要求13至22中任一项所述的方法，其中所述低于4g的每日剂量的二十碳五烯酸或其衍生物施用不超过约3.6g。


24.根据权利要求13至22中任一项所述的方法，其中所述低于4g的每日剂量的二十碳五烯酸或其衍生物施用不超过约3.2g。


25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法，其中与对照受试者相比，所述受试者中施用的所述低于4g的每日剂量的二十碳五烯酸或其衍生物减少至少约10％或至少约20％。


26.根据权利要求13至25中任一项所述的方法，其中与对照受试者相比，所述施用导致所述受试者中药代动力学特征得到改善，其中所述受试者和对照受试者处于进食或禁食状态，并且其中所述药代动力学特征由最大血清浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)定义。


27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述组合物配制成自乳化制剂。


28.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的以下一种或多种的风险的方法：心肌梗塞，中风，心血管死亡，不稳定型心绞痛，冠状动脉血运重建术，和/或不稳定型心绞痛住院治疗，该方法包括：(a)向所述受试者每天施用或已经施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物，和(b)向所述受试者的护理人员提供或已经提供指导以监测所述受试者的心房纤颤/扑动症状。


29.一种降低接受他汀类药物治疗的一名或多名受试者的除心房纤颤和/或扑动之外的心血管事件的风险的方法，该方法包括每天向所述一名或多名受试者施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物，其中所述一名或多名受试者表现出心房纤颤和/或扑动症状的频率和/或严重程度的提高。


30.根据权利要求29所述的方法，其中所述心房纤颤或扑动症状的频率和/或严重程度的提高是统计学显著的，与基线相比是统计学显著的，和/或与安慰剂对照受试者相比是统计学显著的。


31.根据权利要求29或权利要求30所述的方法，其中与基线和/或安慰剂对照受试者相比，心房纤颤和/或扑动症状的频率和/或严重程度提高至少约1％，至少约2％，至少约3％，或至少约4％。


32.根据权利要求12至14和28至31中任一项所述的方法，其中所述心房纤颤和/或扑动的症状为以下一种或多种：心率大于100次/分钟(BPM)；心悸；气短；胸部疼痛，压力，胸闷，或不适；晕眩；头晕；或昏厥。


33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中与基线或安慰剂对照受试者相比，所述受试者表现出需要住院治疗的纤颤和/或扑动症状的频率和/或严重程度的提高。


34.一种降低接受他汀类药物治疗的受试者的心血管事件的发生率的方法，该方法包括向所述受试者每天施用包含约4g二十碳五烯酸或其衍生物的组合物，其中所述受试者经历心房纤颤和/或扑动，及除了心房纤颤和扑动之外的心血管事件的减少或不发生。


35.根据权利要求29至34中任一项所述的方法，其中所述除纤颤和扑动之外的心血管事件选自心血管死亡，冠状动脉血运重建，不稳定型心绞痛，中风，和/或心肌梗塞。


36.根据权利要求29至35中任一项所述的方法，其中与基线或安慰剂对照受试者相比，所述除心房纤颤和扑动之外的心血管事件的风险降低。


37.根据权利要求29至35中任一项所述的方法，其进一步包括监测所述受试者的心房纤颤和/或扑动。


38.根据权利要求14或权利要求37所述的方法，其中心房纤颤和/或扑动以及心房纤颤和/或扑动的症状通过心电图(ECG)，植入式心脏起博器，植入式心脏复律除颤器，和/或皮下植入式心脏监测器监测。


39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一种或多种选自以下的心房纤颤和/或扑动的风险因子：(a)心力衰竭；(b)先前的心脏病发作；(c)心脏瓣膜异常；(d)高血压；(e)甲状腺功能障碍；(f)慢性肺病；(g)糖尿病；(h)肥胖；和(i)先天性心脏病。


40.根据权利要求34至39中任一项所述的方法，其中与基线或安慰剂对照受试者相比，所述受试者中需要住院治疗的心房纤颤和/或扑动的发生率更高。


41.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·索尼，
申请(专利权)人：阿马里纳药物爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE