本发明专利技术公开了一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途，所述联合用药物包括第一制剂和第二制剂，所述抗肿瘤联合用药物按重量份数计为第一制剂10‑40份，第二制剂2‑100份。本发明专利技术还公开了绿原酸在制备抗癌药物毒副作用抑制剂中的用途，所述抗癌药物为VEGF通路抑制剂。本发明专利技术所述技术方案可提高VEGF通路抑制剂在肺癌及肾癌的靶向性，降低其毒副作用，并且能逆转VEGF络氨酸激酶抑制剂的耐药性。
Antineoplastic combination drug and its application in preparation of anticancer drug
The invention discloses a drug combination and its use in preparation of anticancer drugs in a cancer, the drug combination comprises a first and second preparation preparation, the antitumor drug combination by weight for the first 10 preparations of 40 copies, 100 copies of the second preparations of 2. The present invention also discloses the use of chlorogenic acid in the preparation of anticancer drug side effect inhibitor, and the anticancer drug is VEGF pathway inhibitor. The technical scheme of the invention can improve the targeting of VEGF pathway inhibitors in lung cancer and renal carcinoma, reduce the toxic and side effects, and reverse the drug resistance of VEGF arginine kinase inhibitors.
【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体为一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途。
技术介绍
绿原酸是由咖啡酸(Caffeicacid)与奎尼酸(Quinicacid)组成的羧酚酸。结构式如下绿原酸具有广泛的药理作用，包括抗氧化、抗菌消炎、抑制肿瘤、保肝利胆、活血降压等生物活性。肿瘤是当今危害人类健康的主要疾病之一，严重威胁着人类的生命，人体肿瘤大部分为实体瘤，血管生成是实体肿瘤细胞的生长和转移的必要条件，血管生成能够为肿瘤细胞提供更多的营养物质和氧气，因此阻止肿瘤血管网的形成能够使肿瘤变小，阻止肿瘤的转移。血管生成主要是通过血管内皮细胞生长因子(VEGF)家族所介导，由血管内皮生长因子与特异性高表达的新生血管内皮细胞表面的血管内皮生长因子受体结合，刺激其有丝分裂的发生，从而促进新生血管的生长，因此通过抑制VEGF通路来抑制血管生成成为抗血管生成的主要途径。VEGF通路抑制剂主要包括:酪氨酸激酶抑制剂，抗VEGF或抗VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体)抗体。酪氨酸激酶抑制剂及抗VEGF或抗VEGFR抗体是许多制药公司研究的重点。此类抑制剂在持续用药过程中容易产生耐药性，从而无法继续使用，同时产生毒副作用，使得患者生活质量严重下降。
技术实现思路
有鉴于此，本申请提供了一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途，和绿原酸在制备抗癌药物毒副作用抑制剂中的用途。本申请技术方案可以解决VEGF络氨酸激酶抑制剂因长期使用或频繁使用过程中产生的耐药性及各种毒副作用的缺陷，提高VEGF通路抑制剂的靶向性，降低毒副作用，提高患者依从性。为解决以上技术问题，本专利技术提供的技术方案为提供了一种抗肿瘤联合用药物，包括绿原酸和药学上可接收的载体形成的第一制剂，及VEGF通路抑制剂和药学上可接收的载体形成的第二制剂。优选的，所述第一制剂10-40份，所述第二制剂2-100份。优选的，所述VEGF通路抑制剂包括VEGF酪氨酸激酶抑制剂、抗VEGF抗体和抗VEGFR抗体中的一种或多种。优选的，所述VEGF酪氨酸激酶抑制剂包括索拉菲尼、舒尼替尼、阿西替尼、帕唑帕尼。更为优选的，所述制剂的剂型为注射剂或口服制剂。本专利技术还提供了所述联合用药物在制备抗癌药物中的用途。优选的，所述癌症包括肺癌、肾癌。本专利技术另外还提供了一种绿原酸在制备抗癌药物毒副作用抑制剂中的用途。优选的，所述抗癌药物为VEGF通路抑制剂。绿原酸又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸与奎尼酸合成的一种苯丙素类物质。20世纪50年代，Rudkin和Nelson两位科学家首次确定了绿原酸的化学结构，其分子式为C16H18O9，分子量345.30，其广泛存在于植物中，如葵花籽，小麦，咖啡豆及传统中药材中的含量较高，是许多中成药和中药材的主要有效成分之一。对于绿原酸能增加VEGF通路抑制剂疗效的作用，大量的实验均证明绿原酸具有抗诱变及抗癌的作用。绿原酸作为G6PT(葡萄糖-6-磷酸转移酶)的抑制剂，可以启动中性粒细胞及前髓细胞HL-60的程序性细胞死亡,抑制人Hep3B肝癌细胞的金属硫蛋白(MMP)分泌，抑制神经胶质瘤的迁移。绿原酸在碱性环境下能导致肿瘤细胞产生较大的DNA碎片，并引起核凝集；绿原酸能抑制4-硝基喹啉-1-氧化物(4-nitroquinoline-1-oxide，4NQO)诱导的8-羟基脱氧鸟(8-OH-dG)的增高，而后者是癌变和细胞氧化应激反应过程中的重要物质。绿原酸对VEGF通路抑制剂的增敏作用可能与上述机理有关。其次绿原酸与VEGF通路抑制剂合用，在诸多方面降低了该类药物的毒副作用。绿原酸分子中含有一定量的活性羟基,能形成具有抗氧化作用的氢自由基,可以消除羟基自由基和超氧阴离子等自由基的活性,保护组织免受氧化作用的损伤。它是一种有效的酚型抗氧化剂,其抗氧化能力强于咖啡酸、对羟苯酸、阿魏酸、丁香酸、丁基羟基茵香醚和生育酚等。此外，绿原酸对上皮内淋巴细胞(IEL)上清液以及肠道固有层淋巴细胞(LPL)上清液中NF-γ和TNF-α水平影响均较大。体外研究显示绿原酸能诱导人淋巴细胞及人外周血白细胞生成IFN-γ和IFN-α，这些作用也可能与绿原酸在本申请中能降低VEGF通路抑制剂的毒副作用有关。关于耐药机制，原发性肝细胞癌对索拉非尼耐药存在多种机制。肝癌细胞本身表皮生长因子受体的表达上调及其下游信号通路的异常改变，沉默信息调节因子1的过表达，肝癌细胞的自噬能力增强及间充质转变均可能导致其对索拉非尼耐药。肝癌血管内皮细胞出现耐药，肿瘤微环境中缺氧诱导因子-1α、趋化因子及其受体上调等也可能影响肿瘤对索拉非尼的敏感性。而在肾癌患者中，继发耐药机制尚未完全明确，现有证据表明与抗血管逃逸有关，如在持续抗VEGF治疗过程中，肿瘤血管再次生成。研究显示，免疫组织化学及放射摄影灌注技术分析索拉菲尼治疗肾细胞癌异种移植模型，在治疗开始出现血流阻断，但短期内观察到微血管再生成。耐药产生往往出现在这种血流重建之后，说明这种耐药血管再生的形成似乎对VEGF的依赖性较少，因此药物减量或受体信号增强可导致靶向抑制剂药物浓度相对不足，形成血管生成逃逸。而本专利技术中，绿原酸能够逆转VEGF络氨酸激酶抑制剂的耐药性，可能与其能够对抗上述产生耐药性的机制有关，具有机理还有待进一步的研究证实。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的详细说明。肿瘤生长是通过血管生成实现的，血管生成在肿瘤的生长、侵袭和转移中起重要作用。肿瘤血管生成的过程受多种血管生成因子调控，已知有数十种，包括成纤维细胞生长因子家族、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)家族及其受体(VEGFR)、血管生成素家族及其受体家族、表皮生长因子、血小板衍生生长因子以及转化生长因子等。其中VEGF家族及其受体是作用最强的正性调控因子之一，并在肿瘤血管中呈高表达状态，成为抗肿瘤血管生成的主要作用靶点。目前VEGF/VEGFR信号通路靶向药物广泛应用于肿瘤治疗过程中，包括单克隆抗体(mAb)和VEGF络氨酸激酶抑制剂两大类。前者代表药物为贝伐单抗(Bevacizumab)、阿柏西普(Aflibercept)等，后者有舒尼替尼、索拉菲尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、瓦他拉尼及瑞葛非尼等。这些药物的主要作用机制包括:(1)通过抑制VEGF信号转导通路以阻断肿瘤内血管生成，降低血管密度，减少血管内血流量；(2)诱导存活血管“正常化”，减少血管渗漏，降低组织间压，改善乏氧，增加肿瘤组织的药物递送；(3)使已形成的肿瘤血管退化，切断肿瘤细胞营养供给。VEGF抑制剂主要从以上3个方面发挥作用，抑制肿瘤的生长和转移。VEGF/VEGFR信号通路抑制剂已经成功应用于临床，但只有部分患者能够从中获益。由于这些药物主要作用于血管而非肿瘤本身，其对VEGF在正常生理过程中也有抑制作用。所以在产生治疗作用的同时，由于靶向性的缺乏，导致一系列不良反应的发生，包括高血压、蛋白尿、伤口愈合不良、胃肠穿孔、出血及血栓以及血液系统相关的毒副反应。索拉非尼是目前公认的治疗晚期原发性肝细胞癌的分子靶向药物，但原发性肝细胞癌对其耐药性的出现，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括绿原酸和药学上可接收的载体形成的第一制剂，及VEGF通路抑制剂和药学上可接收的载体形成的第二制剂。
【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括绿原酸和药学上可接收的载体形成的第一制剂，及VEGF通路抑制剂和药学上可接收的载体形成的第二制剂。2.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述第一制剂10-40份，所述第二制剂2-100份。3.根据权利要求2所述的联合用药物，其特征在于，所述VEGF通路抑制剂包括VEGF酪氨酸激酶抑制剂、抗VEGF抗体和抗VEGFR抗体中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的联合用药物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：张洁，黄望，杨华蓉，张梦甜，
申请(专利权)人：四川九章生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。