本发明专利技术涉及一种具有式（Ⅰ）所示结构的具有细胞毒活性的取代桂皮酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物，本发明专利技术还涉及制备式（Ⅰ）化合物的制备方法及其药物组合物和医药用途。本发明专利技术的化合物具有较强的抑制人食管癌（Ｅｃａ－１０９）和低分化胃腺癌（ＢＧＣ８２３）肿瘤细胞生长的活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学、药物化学和药理学领域，具体而言，本发 明涉及一类取代桂皮酸类含氮衍生物及其中间体的制备方法，以及该类化合物对人食管癌细胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌细胞(BGC 823)的细胞毒活性。该类化合物被发现具有一定的抑制所述肿瘤细 胞生长的生物活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。
技术介绍
目前，由于工业发展中带来的环境污染等问题，人类的生存环境 质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升。然而治疗肿 瘤疾病的特效药并不能令人满意，并且目前抗肿瘤临床所用细胞毒性 药物的选择性不高所导致的对正常细胞的恶性杀伤，限制了该类药物 的普遍适用性。因此，寻找和发现新的选择性高的细胞毒性抗肿瘤药 物是世界范围内的研究热点。我们也致力于抗肿瘤药物的研究。具有抗肿瘤活性的咖啡酸苯乙酯类化合物，目前被认为是具有重 大开发价值的一类天然产物(文献Xuan， HZ， Hu, FL， Gu， ME, Advances in the Research of Caffeic Acid Phenyl Ester in Propolis, Foot/ZfesearcA朋(/Zfeye7o/ 迈e/7t， 2006， 14-15)， 我们着重对开发新型该类衍生物进行探索，设计与合成的衍生物中基 本保持了咖啡酸苯乙酯化合物的母环结构。此外，因为含氮原子之有 机胺或碱性杂环化合物的生理活性物质大量存在，因而我们遵照"没 有氮就没有生物活性"的思路(文献Ralph, H， The Practice of Medicinal Chemistry (2nd edition), 2003， 399-430)，将酯键中 的氧原子更换为氮原子，形成一类酰胺结构；以期能够找到更为高效 低毒的抗肿瘤专属药物。我们选择了人食管癌细胞(Eca-109)和低 分化人胃腺癌细胞(BGC 823)作为体外细胞毒活性药理评价的指标， 据此完成本专利技术
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有人肿瘤细胞毒活性的化合物，具 体而言，本专利技术提供了一种具有式(I)所示的具有细胞毒活性的取 代桂皮酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ri， R2或R3可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1~8 个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳垸氧基；其中 用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基或烷氧 基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1 8个碳的烷胺基；R可以是吗啉 环，吲哚环，取代或未取代的芳环；当R为吗啉环时，R" Ra不 能同时为氢或甲氧基；当R2为氢时，Ri和Rs不能同时为羟基；当Ri， Ra同时为氢时，R2不能为硝基；当R为苯环或对羟基苯环时，R2， Rs 不能为羟基；当&, Ra同时为氢时，R2不能为甲基。本专利技术的另一目的是提供了具有细胞毒活性如式(II)所示的式 (I)化合物的中间体桂皮酸胍酯类化合物及其可药用盐或溶剂化物:<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ru R2， Ra可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含1~8个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取代的芳烷氧基；其中 用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含1~8个碳的烷基或烷氧 基，卤素，羟基，氨基，硝基，含1 8个碳的烷胺基；当R,为氢时， &， R3不可以为羟基。本专利技术的另一目的是提供了式(I)化合物的制备方法及其细胞 毒活性。本专利技术的又一目的是提供了式(I)化合物用于制备防治肿瘤疾式(I)式(II)病，特别是食管癌和胃腺癌药物的用途。本专利技术的另一个目的是提供了一种含有式(I)化合物的用于抗 肿瘤疾病的药物组合物。本专利技术中优选的式(I)化合物是 I-a. f (2'-吗啉乙基)-6， 7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺(2E); I-b. ^(2'-吗啉乙基)-6， 7-二甲氧基桂皮酰胺(2E); I-c. 7H2'-(r^H引哚-3"-基)乙基]-6， 7-二甲氧基桂皮酰胺(2E); I-d. ^-6， 7-二甲氧甲氧基桂皮酰胺 (2E);I-e. f (2'-吗啉乙基)-6， 7-二羟基桂皮酰胺(2E);I-f.炉(2'-吗啉乙基)-7-对乙氧基节基芥子酰胺(2E);I-g. f-7-对乙氧基苄基芥子酰胺(2E)。本专利技术优选的式(II)化合物是 II-a. #， A^二环己基胍-6， 7-二甲氧甲氧基桂皮酸酯(2E); II-b. iV， A^二环己基胍桂皮酸酯(2E); II-c. #， ？^二环己基胍-7-对乙氧基苄氧基芥子酸酯(2E); II-d. M A^二环己基胍-7-对乙氧基苄氧基芥子酸酯(2Z)<formula>formula see original document page 8</formula>其中，式(I)化合物是由取代桂皮酸与取代乙胺通过二环己基羰二亚胺(DCC)偶合的方式制备而得。 <formula>formula see original document page 8</formula>其中基团R" R2， Ra及R的定义与式I的相同,式(I)及式(II)化合物具有重要的生物活性，体外对人食管 癌细胞(Eca-109)和低分化人胃腺癌细胞(BGC 823)等共12种肿 瘤细胞株生长的抑制作用的药理实验结果表明此类具有共轭酰胺类 结构的新化合物及其中间体系列化合物对肿瘤细胞生长具有抑制作 用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物。本专利技术的式(I)及式(II)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与药学上常用的斩;料或载休结合，制备得到具有肿瘤细胞生长抑 制活性从而可以用于防治肿瘤的药物组合物。上述各类药物组合物可 以釆用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用 搽剂、软膏剂等剂型药物。本专利技术的式(i)及式(n)化合物或其可药用盐及其溶剂化物可以与现己上市的抗肿瘤药物如铂类药物顺铂(DDP)、喜树碱类药 物伊立替康(Irinatecan， CPT-11)、长春花碱类药物失碳长春花碱 (Vinorebine，NVB诺维本)、脱氧胞昔类药物吉西他滨(Gemcitabine， Gemzar，健择)、足叶乙式(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel) 等联合使用，制备得到具有肿瘤生长抑制活性的细胞毒性组合物，可 用于治疗肿瘤疾病。该类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、 气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。本专利技术的有益之处是本专利技术中的具有一定选择性的细胞毒活性 化合物，来源于天然产物咖啡酸苯乙酯类化合物，该类化合物对于正 常细胞的毒性较低，而经过结构改造后的化合物具有较好的细胞毒活 性，可以预期作为抗肿瘤药物用途。本专利技术涉及的化合物合成方法简 便、成本较低，具有一定的开发价值。具体实施方式下面通过具体的实施例进一)J4兑明本专利技术，其中0Me代表甲氧基 (0CH:,) ， 0M0M代表甲氧甲本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）所示结构的取代桂皮酸含氮类衍生物以及它们的可药用盐或溶剂化物：＊＊＊式（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］可以相同或不同，可以为氢，硝基，羟基，含１～８个碳的饱和或不饱和烃基或烷氧基，取代或未取 代的芳烷氧基；其中用于芳烷基中芳基上取代的取代基可以是含１～８个碳的烷基或烷氧基，卤素，羟基，氨基，硝基，含１～８个碳的烷胺基；Ｒ可以是吗啉环，吲哚环，取代或未取代的芳环；当Ｒ为吗啉环时，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］不能同时为氢或甲氧基；当Ｒ↓［２］为氢时，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］不能同时为羟基；当Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］同时为氢时，Ｒ↓［２］不能为硝基；当Ｒ为苯环或对羟基苯环时，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］不能为羟基；当Ｒ↓［１］，Ｒ↓［３］同时为氢时，Ｒ↓［２］不能为甲基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邹宏斌，黄可新，李校堃，巫秀美，赵昱，瞿佳，
申请(专利权)人：温州医学院，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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