The present invention discloses quinoline compounds, their preparation methods, intermediates, pharmaceutical compositions and applications. The present invention provides a class of quinoline compounds, such as Formula 1, pharmaceutically acceptable salts, solvates, metabolites, metabolic precursors, or drug precursors thereof. Quinoline compounds of the invention have good inhibitory effect on tyrosine kinase C Met, can be used for the preparation of the prevention, treatment or adjuvant treatment with C Met expression or activity related to various diseases, especially tumor disease.
【技术实现步骤摘要】
喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用本申请为申请号为CN201410152877.2，申请日为2014年04月16日，专利技术名称为“喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。
技术介绍
C-Met是一种由C-Met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，C-Met与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有C-Met过度表达和基因扩增。C-Met的激活与癌变的关系主要表现在：1、依赖肝细胞生长因子(HGF)的激活机制在肿瘤细胞中有许多分子机制可以激活C-Met，最常见的方式是通过HGF和C-Met结合发挥作用。HGF和C-Met结合导致受体自身磷酸化，增强了C-Met酪氨酸激酶的活性，导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化。在生理情况下，C-Met受体和HGF短暂结合发挥生理效应，在...
【技术保护点】
一种如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，
【技术特征摘要】
2013.04.17 CN 20131013434701.一种如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其中，X1、X2和X3各自独立地为C或N，表示，当X1为C时，X1与R1相连，当X1为N时，与X1相连的R1不存在；并且，当X1为C时，X2和X3中一个为C，另一个为N，R1为氢或羟基；当X1为N时，X2为N，X3为C；Cy为3～8元环烷基、3～8元杂环烷基、5～8元环烯基、5～8元杂环烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基或所述的3～8元环烷基、3～8元杂环烷基、5～8元环烯基、5～8元杂环烯基、6～10元芳基或5～10元杂芳基可被1～2个选自卤素、氰基、R5、的基团所取代，其中R5和R6各自独立地为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、3～8元环烷基、3～8元杂环烷基、6～10元芳基、卤素取代的6～10元芳基、5～10元杂芳基或卤素取代的5～10元杂芳基；L为A为H；R2为卤素或C1-6烷基，R3和R4各自独立地为氢、卤素或C1-6烷基；或者，R2为氢，R3为卤素或C1-6烷基，R4为氢、卤素或C1-6烷基；或者，R2为氢，R3为氢，R4为卤素或C1-6烷基。2.如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：当所述的Cy为3～8元环烷基时，所述的“3～8元环烷基”为3～6元环烷基；当所述的Cy为3～8元杂环烷基时，所述的“3～8元杂环烷基”为3～6元杂环烷基；当所述的Cy为5～8元杂环烯基时，所述的“5～8元杂环烯基”为5～6元杂环烯基；当所述的Cy为时，其中，所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基；当所述的Cy为6～10元芳基时，所述的“6～10元芳基”为苯基或萘基；当所述的Cy为5～10元杂芳基时，所述的“5～10元杂芳基”为杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1～2个的单环或稠环的5～10元杂芳基；当所述的Cy中所述的3～8元环烷基、3～8元杂环烷基、5～8元环烯基、5～8元杂环烯基、6～10元芳基或5～10元杂芳基被卤素所取代时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为C1-6烷基时，所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的C1-6烷基时，所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为羟基取代的C1-6烷基时，所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为6～10元芳基或卤素取代的6～10元芳基时，所述的“6～10元芳基”为苯基，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为5～10元杂芳基或卤素取代的5～10元杂芳基时，所述的“5～10元杂芳基”为杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的R2为卤素时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的R3为卤素时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的R4为卤素时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的R2为C1-6烷基时，所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基；当所述的R3为C1-6烷基时，所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基；当所述的R4为C1-6烷基时，所述的“C1-6烷基”为C1-4烷基；3.如权利要求2所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：当所述的Cy为3～6元环烷基时，所述的“3～6元环烷基”为环丙基；当所述的Cy为3～6元杂环烷基时，所述的“3～6元杂环烷基”为杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基；所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基”可被C1-4烷基所取代，其中，所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的Cy为5～6元杂环烯基时，所述的“5～6元杂环烯基”为杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5～6元杂环烯基；所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5～6元杂环烯基”可被所取代或者所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5～6元杂环烯基”的游离氮原子可成盐；所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的Cy为其中，所述的C1-6烷基为C1-4烷基时，所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的Cy为苯基时，所述的苯基被1～2个选自卤素和的基团所取代；当所述的Cy为萘基时，所述的萘基为1-萘基；当所述的Cy为杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1～2个的单环5～10元杂芳基时，所述的“杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1～2个的单环5～10元杂芳基”为吡唑基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或呋喃基；当所述的Cy为杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1～2个的稠环5～10元杂芳基时，所述的“杂原子为N、O或S原子、杂原子数为1～2个的稠环5～10元杂芳基”为喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基或吡咯并吡啶基；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为C1-4烷基时，所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的C1-4烷基时，所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为羟基取代的C1-4烷基时，所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基或者卤素取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基时，所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基”为喹啉基；当所述的R2为C1-4烷基时，所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的R3为C1-4烷基时，所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的R4为C1-4烷基时，所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；4.如权利要求3所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：当所述的Cy为杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基时，所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基”为哌嗪基；当所述的Cy为被C1-4烷基所取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基时，所述的“被甲基所取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～6元杂环烷基”为N-甲基哌嗪基；当所述的Cy为杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5～6元杂环烯基时，所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1-2个的5～6元杂环烯基”为1,2,3,6-四氢吡啶基；当所述的Cy中所述的杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基上的游离氮原子成盐时，所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基上的游离氮原子成盐”为当所述的Cy为被所取代的杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基时，所述的“被所取代的杂原子为氮原子、杂原子数为1～2个的5～6元杂环烯基”为当所述的Cy为苯基且所述的苯基被卤素取代时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的Cy为苯基且所述的苯基被取代时，所述的“C1-4烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的Cy为吡唑基时，所述的“吡唑基”为1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基；当所述的Cy为吡啶基时，所述的“吡啶基”为吡啶-4-基或吡啶-3-基；当所述的Cy为噻吩基时，所述的“噻吩基”为噻吩-3-基或噻吩-2-基；当所述的Cy为嘧啶基时，所述的“嘧啶基”为嘧啶-5-基；当所述的Cy为呋喃基时，所述的“呋喃基”为呋喃-3-基或呋喃-2-基；当所述的Cy为喹啉基时，所述的“喹啉基”为喹啉-4-基、喹啉-3-基或喹啉-7-基)；当所述的Cy为异喹啉基时，所述的“异喹啉基”为异喹啉-4-基；当所述的Cy为苯并噻吩基时，所述的“苯并噻吩基”为苯并噻吩-3-基或苯并噻吩-2-基；当所述的Cy为吲哚基时，所述的“吲哚基”为吲哚-3-基、吲哚-4-基或吲哚-5-基；当所述的Cy为吡咯并吡啶基时，所述的“吡咯并吡啶基”为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；当所述的Cy中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基时，所述的“卤素取代的杂原子为氮原子，杂原子数为1-2个的5～10元杂芳基”为5.如权利要求4所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：当所述的Cy为哌嗪基时，所述的哌嗪基为4-哌嗪基；当所述的Cy为N-甲基哌嗪基时，所述的“N-甲基哌嗪基”为N-甲基哌嗪-1-基；当所述的Cy为被1～2个选自卤素和的基团所取代的苯基时，所述的“被1～2个选自卤素和的基团所取代的苯基”为3-氟-4-(N-甲基氨甲酰基)-1-苯基；当所述的Cy为1,2,3,6-四氢吡啶基时，所述的“1,2,3,6-四氢吡啶基”为1,2,3,6-四氢吡啶-4-基。6.如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：R2和R3各自独立地为H、F或甲基，R4为H。7.如权利要求6所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：当R2为H时，R3为H、F或甲基，R4为H；当R2为F时，R3为F，R4为H。8.如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：当Cy为6～10元芳基时，所述的“6～10元芳基”为苯基、2-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基-苯基、4-氰基苯基、3-N,N-二甲基氨基苯基、4-氨基苯基、2,4-二甲氧基-苯基、2,6-二甲氧基-苯基、2,6-二甲基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基苯基、4-甲硫基-苯基、当Cy为5～10元杂芳基时，所述的“5～10元杂芳基”为噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氨基吡啶-3-基、2-氟吡啶-3-基、2-氨基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、喹啉-7-基、异喹啉-4-基、5-氰基噻吩-2-基、9.如权利要求1～8任一项所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的喹啉类化合物为如式1-a所示的含有咪唑并吡嗪结构的喹啉类化合物、如式1-b所示的含有三氮唑并吡嗪结构的喹啉类化合物或如式1-c所示的含有咪唑并[1,2-b][1,2,4]三氮唑结构的喹啉类化合物，其中，Cy的定义如权利要求1～5或8任一项所述；L的定义如权利要求1所述；R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1～7任一项所述。10.一种喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于：所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体为如下所述的任一化合物：8-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉、8-氟-6-((6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉、8-氟-6-((6-(1-萘基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉、2-(4-(1-((8-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇、6-((6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-8-氟喹啉、8-氟-6-((6-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉、8-氟-6-((6-(4-吡啶基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-喹啉、8-氟-(6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉、8-氟-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉、8-氟-6-(1-(6-(4-吡啶基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉、8-氟-6-(1-(6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉、6-(1-(6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉、8-氟-6-(1-(6-(3-喹啉基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉、6-(1-(6-(3,4-二氯苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉、6-(1-(6-(2,4-二甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉、6-(1-(6-(2,6-二甲氧苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)-8-氟喹啉、8-氟-6-(1-(6-(2-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉、8-氟-6-(1-(6-(4-三氟甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉、8-氟-6-(1-(6-(1-萘基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)乙基)喹啉、(3-(1-(7-氟-喹啉-6-亚甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)-苯基)-N...
【专利技术属性】
技术研发人员：余建鑫，赵菲，郝宇，夏广新，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31
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