两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒及其制备方法和应用；两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒包括由非甾体抗炎药与铂类抗肿瘤药物配位而形成的两亲性配合物。与其他铂类药物相比，本发明专利技术制备的两亲性非甾体抗炎合铂在水溶液中可自组装形成纳米粒，无需添加附加剂或表面活性剂，该铂类两亲性配合物可通过肿瘤组织的通透性增强与滞留效应实现肿瘤组织的靶向蓄积，降低铂类药物的毒副作用。该非甾体抗炎合铂纳米粒经肿瘤细胞的吞噬作用进入细胞后，经水解作用即可释放出两种药物，一方面非甾体抗炎药抑制COX‑2，降低炎症症状；另一方面铂类药物进入细胞抑制肿瘤细胞增殖，二者协同达到治疗肿瘤的目的。

Two amphiphilic non steroidal anti-inflammatory platinum nanoparticles and preparation method thereof

The invention discloses a two amphipathic non steroidal anti-inflammatory platinum nanoparticles and preparation method and application thereof; two amphiphilic non steroidal anti-inflammatory platinum nanoparticles composed of non steroidal anti-inflammatory drugs with platinum anticancer drug ligand and the formation of two amphiphilic complexes. Compared with other platinum drugs, the preparation of two amphiphilic non steroidal anti-inflammatory platinum self-assembled nanoparticles in aqueous solution, without adding additional agents or surfactants, the two amphiphilic platinum complexes can be enhanced by tumor tissue permeability and retention effect of tumor tissue targeted accumulation, reduce the side effects of platinum drugs. The non steroidal anti-inflammatory platinum nanoparticles by phagocytosis of tumor cells after entering the cell, the hydrolysis can release two kinds of drugs, a non steroidal anti-inflammatory drugs inhibit the COX 2, reduce the symptoms of inflammation; on the other hand the platinum drugs into cells to inhibit the proliferation of tumor cells, the two co cure cancer objective.

【技术实现步骤摘要】
两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒及其制备方法
本专利技术涉及一种用于治疗肿瘤的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒及其制备方法和应用，属于生物医药

技术介绍
恶性肿瘤是造成人类死亡的主要原因之一，它的治疗仍是当今世界最大的挑战之一。目前临床对于肿瘤的治疗仍主要依赖于手术介入、放疗、化疗和免疫治疗。其中化疗仍是临床肿瘤治疗最常用的方法之一。而铂类抗肿瘤药物是一类临床常用的化疗药物之一，尤其是顺铂，奥沙利铂和卡铂是目前临床上广泛用于治疗恶性肿瘤(卵巢癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、淋巴癌、骨髓癌、黑色素瘤、结直肠癌、头颈部癌和前列腺癌等)的一线化疗药物。然而，目前临床上使用的铂类抗肿瘤药物都存在着如下问题：稳定性差、对正常组织毒副作用(肾毒性、神经毒性和骨髓抑制等)、血液清除快和耐药性等，上述这些问题推动了各种新型改良的铂类抗肿瘤药物和采用纳米技术用于铂类药物的靶向和协同递送，已达到增强抗肿瘤降低毒副作用的目的。如：中国上市的洛铂、韩国销售的庚铂和日本许可的奈达铂都保持了铂类较好的治疗效果，同时也降低了相应的毒性；另外还借助纳米递送载体如脂质体、胶束、囊泡、聚合物、无机材料等改变铂类抗肿瘤药物在体内的分布，实现铂类药物在肿瘤组织的靶向递送，以期提高药物在病灶部位的浓度并减少其在正常组织的蓄积，降低毒副作用。但是基于这些纳米载体将铂类药物递送至肿瘤细胞后，有些载体材料可能会带来不必要的毒副作用，且铂类自身的毒性作用改善并不明显，另外，该纳米递送系统的重现性较差，且不能规模化生产。因此，构建高效低毒的铂类药物递送系统是目前铂类药物研究的重要方向之一。目前有研究表明炎症在肿瘤的发生、发展与转移等各个过程中都有一定的促进作用。环氧化酶(COX)是炎症因子产生过程中的关键限速酶。细胞受到刺激后，细胞膜遭到破坏，磷脂经磷脂酶作用氧化成花生四烯酸，而环氧化酶能催化花生四烯酸转化成前列腺素、血栓素、前列环素从而诱导炎症反应的发生。近年来，COX-2已成为肿瘤防治的研究新靶点，临床研究发现长期使用非甾体抗炎药(nonsteroidanti-inflammatorydrugs,NSAID)，即COX抑制剂能使结肠癌的发病率降低40-60％。COX-2在肿瘤发生发展中具有重要的作用，主要与以下几点有关：1、COX-2在卵巢癌、胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤组织中呈过表达状态，且表达强度与肿瘤组织类型和分化程度相关；2、肿瘤细胞内COX-2通常与VEGF同步表达；当COX-2表达上调时，VEGF表达也会上调，促进恶性肿瘤的形成与转移；3、COX-2的过表达也会造成抗凋亡因子BCL-2的表达上调，抑制肿瘤细胞凋亡；4、COX-2在肿瘤细胞内过表达造成癌细胞对药物和射线敏感性降低。上述众多证据表明，COX-2与肿瘤有高度的相关性。并有文献报道COX-2抑制剂能通过抑制肿瘤细胞周期进程，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管生成等多个方面的作用起到协同抗肿瘤的效果。传统的单药抗癌药物联用以达到治疗肿瘤的效果，但这种给药方式存在着诸多弊端，如两种药物很难同时递送至有效靶点；两种药物在体内有独立的药物动力学参数及生物分布等参数，为体内药物含量测定及药效评价带来不便。因此，一种联合化疗的新策略应运而生——构建两种具有抗肿瘤效果的药物配合物前药，使之递送至体内药物靶点后解离出原药，以发挥各自的药效。因此，本专利技术着眼于提高铂类抗肿瘤药物的细胞摄取量，下调抗凋亡因子BCL-2的表达，缩短受损DNA修复时间来达到协同抗癌的作用。有文献报道COX-2抑制剂在有效的减少BCL-2表达同时减少DNA受损细胞的自身修复时间。而诸多COX-2抑制剂都具有可配位的基团，可以与铂类抗肿瘤药物进行配位形成两亲性非甾体抗炎合铂配合物，并且不影响铂的配位价态，还可以在水溶液中自组装形成纳米粒，因此可通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应增加了药物摄取量，内吞进入肿瘤细胞后，释放出两类药物，从而发挥协同抗肿瘤的作用。
技术实现思路
目的：为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术提供一种两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒，以解决目前铂类抗肿瘤药物递送系统中载体带来的毒性作用，铂类药物自身毒性，纳米粒重现性差等技术性问题。技术方案：为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案为：一种两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒，其特征在于：所述两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒包括非甾体抗炎药和铂类抗肿瘤药物；非甾体抗炎药与铂类抗肿瘤药物配位反应，且在水溶液中自组装形成纳米粒；所述的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒经内吞进入肿瘤细胞后，经水解释放出非甾体抗炎药与铂类抗肿瘤药物。作为优选方案，所述两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒的平均粒径小于200nm，更优选的，两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒的平均粒径为157nm。作为优选方案，所述非甾体抗炎药为美洛昔康、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、氟尼辛、氯尼辛、美洛昔康、吡罗昔康、双氯芬酸、氯诺昔康、替诺昔康、尼美舒利、氟尼酸、安吡昔康、氟灭酸、氨芬酸、溴芬酸、醋氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、舒林酸、邻乙酰水杨酸、舒洛芬、氟比洛芬、依托度酸、酮基布洛芬、萘普生、芬布芬、酮咯酸、扎托布洛芬、奥沙普秦、阿西美辛、依托考昔、卡洛芬、普拉洛芬、洛索洛芬、双水杨酸酯、吴茱萸次碱、美沙拉嗪、二氟尼柳、柳氮磺吡啶、龙胆酸、奥沙拉秦、芬度柳、巴柳氮、水杨酸、甲氯灭酸、氟尼酸、罗美昔布、托芬那酸中的一种或几种。作为优选方案，所述铂类抗肿瘤药物为顺铂、环己二胺二硝基合铂、顺式-二氯-1,2-环己二胺合铂、顺式-二氯-1,4-环己二胺合铂、顺式-二碘二氨合铂、吡铂、顺式-二氯-反式-氨(环己胺)合铂、顺式-二氯(环丙胺)合铂、顺式-二氯(环戊胺)合铂、顺式-二碘二氨合铂、氯铂酸中的一种或几种。本专利技术还提供所述的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒的制备方法，包括以下步骤：(1)非甾体抗炎药与铂类抗肿瘤药物进行配位反应，得到两亲性非甾体抗炎合铂；(2)两亲性非甾体抗炎合铂溶解于有机溶剂中，滴入搅拌中的水溶液中，透析除去有机溶剂，即得到两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒溶液。具体的，所述步骤(1)配位反应选自如下两种方法中的一种：方法一：将铂类抗肿瘤药物、非甾体抗炎药、硝酸银和碱分散于有机溶剂中，避光搅拌反应后，离心除去AgCl沉淀，得到上清液，经浓缩加入有机溶剂，再用弱碱水和水洗涤，收集有机溶剂层，浓缩，过柱纯化即得两亲性非甾体抗炎合铂；方法二：将铂类抗肿瘤药物、非甾体抗炎药、硝酸银和碱分散于水中，避光搅拌反应后，离心除去AgCl沉淀，得到上清浊液，经冻干，过柱纯化即得两亲性非甾体抗炎合铂。作为优选方案，所述的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒的制备方法，其特征在于：配位反应中铂类抗肿瘤药物、非甾体抗炎药、硝酸银的摩尔比为1：(0.5～1.05)：(0～2.05)。其中的硝酸银在实际配位反应中是可以没有的。作为优选方案，所述的有机溶剂为N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙醇、甲醇、乙腈、丙酮和四氢呋喃中的一种或几种；所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺中的一种或几种。作为优选方案，所述的水溶液为水、5％葡萄糖、磷酸盐缓冲液中的一种或几种。本专利技术还提供所述的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒在制备治疗抗肿瘤或耐药肿瘤的药物中的应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒，其特征在于：所述两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒包括非甾体抗炎药和铂类抗肿瘤药物；非甾体抗炎药与铂类抗肿瘤药物配位反应，且在水溶液中自组装形成纳米粒；所述的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒经内吞进入肿瘤细胞后，经水解释放出非甾体抗炎药与铂类抗肿瘤药物。

【技术特征摘要】
1.一种两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒，其特征在于：所述两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒包括非甾体抗炎药和铂类抗肿瘤药物；非甾体抗炎药与铂类抗肿瘤药物配位反应，且在水溶液中自组装形成纳米粒；所述的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒经内吞进入肿瘤细胞后，经水解释放出非甾体抗炎药与铂类抗肿瘤药物。2.根据权利要求1所述的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒，其特征在于：所述两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒的平均粒径小于200nm，和/或；两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒的平均粒径为157nm。3.根据权利要求1所述的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒，其特征在于：所述非甾体抗炎药为美洛昔康、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、氟尼辛、氯尼辛、美洛昔康、吡罗昔康、双氯芬酸、氯诺昔康、替诺昔康、尼美舒利、氟尼酸、安吡昔康、氟灭酸、氨芬酸、溴芬酸、醋氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、舒林酸、邻乙酰水杨酸、舒洛芬、氟比洛芬、依托度酸、酮基布洛芬、萘普生、芬布芬、酮咯酸、扎托布洛芬、奥沙普秦、阿西美辛、依托考昔、卡洛芬、普拉洛芬、洛索洛芬、双水杨酸酯、吴茱萸次碱、美沙拉嗪、二氟尼柳、柳氮磺吡啶、龙胆酸、奥沙拉秦、芬度柳、巴柳氮、水杨酸、甲氯灭酸、氟尼酸、罗美昔布、托芬那酸中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的两亲性非甾体抗炎合铂纳米粒，其特征在于：所述铂类抗肿瘤药物为顺铂、环己二胺二硝基合铂、顺式-二氯-1,2-环己二胺合铂、顺式-二氯-1,4-环己二胺合铂、顺式-二碘二氨合铂、吡铂、顺式-二氯-反式-氨(环己胺)合铂、顺式-二氯（环丙胺）合铂、顺式-二氯（环戊胺）合铂、顺式-二碘二氨合铂、氯铂酸中的一种或几种。5.根据权利要求1-4任一项所述的两亲...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜虎林，邢磊，杨晨曦，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32