本发明专利技术公开了一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途，所述联合用药物包括第一制剂和第二制剂，所述抗肿瘤联合用药物按重量份数计为第一制剂10‑40份，第二制剂30‑100份。本发明专利技术还公开了绿原酸在制备抗癌药物毒副作用抑制剂中的用途，所述抗癌药物为HER‑2抑制剂。本发明专利技术所述技术方案可提高HER‑2抑制剂在乳腺癌、胃癌中的靶向性，降低其毒副作用，并逆转HER‑2抑制剂的耐药性。
【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途
本专利技术涉生物医药领域，具体为一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途。
技术介绍
绿原酸是植物在进行有氧呼吸的过程，经磷酸戊糖途径中间产物合成的一种苯丙素类物质。其提取、合成技术成熟，绿原酸已经被开发应用于食品，保健品，化妆品和药品等多个领域。目前研究结果表明，绿原酸有保护心血管、抗氧化、抗紫外以及抗辐射、抗癌、抗菌、抗病毒以及免疫调节等作用。HER-2基因(humanepidermalgrowthreceptor2gene)，又被称作ERBB2或HER2/neu基因。HER-2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25％-30％的患者HER-2过度表达。HER-2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER-2蛋白表达增加，导致HER-2受体活化。HER-2基因是1981年Shih等首先发现的原癌基因，通常在人类胎儿期表达，仅在成人部分组织中低水平表达。细胞内HER-2基因大量扩增会引起其蛋白产物p185的过表达，使得HER-2受体异源二聚体数量增加，通过这些信号传递途径，作用于特定的信号蛋白，引起细胞增殖、分化和抗凋亡，从而诱发肿瘤的发生。HER-2过度表达，不仅存在于乳腺癌，也存在于胃癌。大约有16％的胃癌患者HER-2检测呈阳性。胃癌很难被发现，一般早期胃癌多无症状或者仅仅是轻微症状，而当临床症状明显时，病变已属晚期。因此，进展期的胃癌患者很难治疗，预后很差。目前以HER-2为靶点的药物分为两大类，一类为单抗药物，另一类为小分子抑制剂。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，适用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌。帕妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，该药还能阻断其他的HER家族成员，包括EGFR、HER3和HER4，临床试验研究结果表明，单独使用帕妥珠单抗仅产生较弱的抗肿瘤作用。小分子抑制剂主要有拉帕替尼，拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体(ErbB1)和人表皮因子受体2(ErbB2)。近10年的随机临床试验研究发现，在转移性乳腺癌及早期乳腺癌中，单用小分子抑制剂或者抗体都能提高生存率方面效果。但单药的有效率有限，并且具有毒副作用的缺陷，而且大部分治疗有效者常在1年内产生耐药性，影响临床应用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途，以及绿原酸在制备抗癌药物毒副作用抑制剂中的用途，所述抗癌药物为HER-2抑制剂。本专利技术所述技术方案可提高HER-2抑制剂在乳腺癌、胃癌中的靶向性，降低其毒副作用，并逆转HER-2抑制剂的耐药性。为解决以上技术问题，本专利技术技术方案为采用一种抗肿瘤联合用药物，包括绿原酸和药学上可接收的载体形成的第一制剂，及HER-2抑制剂和药学上可接收的载体形成的第二制剂。优选的，所述第一制剂10-40份，所述第二制剂30-100份。优选的，所述HER-2抑制剂包括HER-2小分子抑制剂、抗HER-2抗体中的一种或多种。优选的，所述抗HER-2抗体包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗。更为优选的，根据上述联合用药物，所述制剂的剂型为注射剂或口服制剂。本专利技术还提供一种上述联合用药物在制备抗癌药物中的用途。优选的，所述癌症包括乳腺癌、胃癌。本专利技术还提供一种绿原酸在制备抗癌药物毒副作用抑制剂中的用途。优选的，所述抗癌药物为HER-2抑制剂。目前，大量的实验均证明绿原酸具有抗诱变及抗癌的作用。绿原酸作为G6PT(葡萄糖-6-磷酸转移酶)的抑制剂，可以启动中性粒细胞及前髓细胞HL-60的程序性细胞死亡,抑制人Hep3B肝癌细胞的金属硫蛋白(MMP)分泌，抑制神经胶质瘤的迁移。。绿原酸对HER-2抑制剂的增敏作用可能与上述机理有关。其次绿原酸分子中含有一定量的活性羟基,能形成具有抗氧化作用的氢自由基,可以消除羟基自由基和超氧阴离子等自由基的活性,保护组织免受氧化作用的损伤。此外，绿原酸对上皮内淋巴细胞(IEL)上清液以及肠道固有层淋巴细胞(LPL)上清液中NF-γ和TNF-α水平影响均较大。体外研究显示绿原酸能诱导人淋巴细胞及人外周血白细胞生成IFN-γ和IFN-α，这些作用也可能与绿原酸在本申请中能降低HER-2抑制剂毒副作用有关。曲妥珠单抗的耐药分为原发性耐药和继发性耐药，曲妥珠单抗发挥抗HER-2疗效的根本机制是其能够正确地与肿瘤细胞膜上的HER-2受体结合。阻止抗体与受体有效结合的细胞产物或HER-2跨膜蛋白结构的改变均可导致曲妥珠单抗不能与HER-2受体结合，从而不能发挥有效作用，产生原发性耐药。此外HER-2蛋白下游信号通路的改变，也可导致耐药。包括HER-2蛋白与HER家族其他成员形成异源二聚体活化下游信号通路或者PI3K/AKT信号通路的改变，PI3K/AKT信号通路因与肿瘤的发展具有相关性而备受瞩目，PI3K/AKT信号通路基本作用机制为生长因子受体形成二聚体后，激活酪氨酸激酶活性，进而激活PI3K活性，PI3K能够催化磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositolbisphosphate，PIP2)磷酸化形成第二信使PIP3，PIP3活化下游AKT信号通路，从而调节细胞增殖、存活和迁移等。PI3K突变会使其磷酸化活性增强，持续将PIP2磷酸化成为具有信号转导功能的PIP3，从而持续活化下游AKT信号通路，继而导致曲妥珠单抗耐药性的产生。本专利技术中，绿原酸逆转了HER-2抑制剂包括HER-2小分子抑制剂及单抗的耐药性，其机理可能与上述机制相关，但HER-2耐药性的机理较为复杂，绿原酸具体的抗耐药机制还需要进一步的研究证实。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解专利技术的技术方案，下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的详细说明。人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)属于跨膜酪氨酸激酶受体家族的成员,在肿瘤细胞中存在过表达。自从HER2在肿瘤形成过程中的作用机制被发现,HER2就成为了癌症研究的热点之一。研究显示,在乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、前列腺癌中均存在不同程度的HER2过表达。HER2这种在肿瘤中过表达以及具有细胞外结构域的特点,使之成为抗体药物研发的一个理想靶点。曲妥珠单抗是人工合成的重组单克隆抗体，与HER2的胞外结构域结合后，选择性地阻断配体依赖的HER2-HER3结合，进而抑制HER2相关信号通路。通过上述曲妥珠单抗对HER2的作用，阻断PI3K信号通路并下调下游细胞周期蛋白，如cyclinD1。除此之外，曲妥珠单抗还可通过抗体依赖的细胞毒性作用来激活HER2过表达细胞的免疫反应。然而，该抗体虽然对HER2过表达的乳腺癌患者产生选择性抗肿瘤作用，对HER2表达正常的肿瘤却没有作用。尽管曲妥珠单抗及其与其他化学疗法的联合应用对治疗HER2阳性乳腺癌具有很好的治疗效果，但曲妥珠单抗治疗的抵抗却成为治疗中的缺陷。有数据显示，曲妥珠单抗单一疗法治疗HER2阳性转移性本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括绿原酸和药学上可接收的载体形成的第一制剂，及HER‑2抑制剂和药学上可接收的载体形成的第二制剂。
【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括绿原酸和药学上可接收的载体形成的第一制剂，及HER-2抑制剂和药学上可接收的载体形成的第二制剂。2.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述第一制剂10-40份，所述第二制剂30-100份。3.根据权利要求2所述的联合用药物，其特征在于，所述HER-2抑制剂包括HER-2小分子抑制剂、抗HER-2抗体中的一种或多种。4.根据权利要求4所述的联合用药物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：张洁，黄望，杨华蓉，张梦甜，
申请(专利权)人：四川九章生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
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