一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法技术

本发明专利技术公开了一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法。本发明专利技术公开的吸入式气雾剂的原料组合物，其包含药物活性成分和抛射剂，所述的药物活性成分包含长效β受体激动剂和糖皮质激素；所述的抛射剂包含四氟乙烷。本发明专利技术公开的吸入式气雾剂，其包含所述的原料组合物、耐压容器和阀门系统。本发明专利技术的吸入式气雾剂采用四氟乙烷作为抛射剂，制备时采用超临界法和喷雾干燥法制备药物颗粒，能够得到颗粒分布均匀的吸入式气雾剂，制备方法中的损耗低；另外，本发明专利技术的吸入式气雾剂对药物的单剂量喷量进行了调整，有效的减少了产品的温室效应气体用量。

Inhalation aerosol, its raw material composition and preparation method

The invention discloses a suction type aerosol, its raw material composition and preparation method. The raw material composition of aerosol inhalation is disclosed, comprising a pharmaceutically active ingredient and propellant, the active pharmaceutical ingredient containing long-acting beta agonist and glucocorticoid; propellant comprising tetrafluoroethane. The disclosed aerosol is composed of the raw material composition, pressure vessel and valve system. Inhaled aerosol using 2-tetrafluoroethane as propellant of the invention, when prepared by supercritical method and spray drying method for preparing drug particles can be inhaled aerosol particles are distributed uniformly, the preparation method of the low loss; in addition, the invention of the inhaled aerosol medicine on single dose injection quantity adjusted, effectively reduce the amount of greenhouse gas products.

【技术实现步骤摘要】
一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法
本专利技术涉及一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法。
技术介绍
糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂为糖皮质激素与长效β受体激动剂复方药物，其含有HFC227的产品DULERA由Merck公司开发。该药物用于治疗中至高剂量吸入皮质激素仍不能适当控制的≥12岁患者哮喘，并非急性哮喘患者的治疗药物。该药物配备有电子计数装置，通过阀门的揿压触动传感器进行计数，产品规格为100mcg/5mcg/揿、200mcg/5mcg/揿(无水糠酸莫米松/富马酸福莫特罗二水合物)两种剂量规格。临床研究结果证实，与单用糠酸莫米松和安慰剂相比，使用糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂治疗患者的肺功能(在0-12h测量的对应于每秒用力呼气容积的浓度一时间曲线下平均面积)在12wk时获得了对基线的显著更大的改善。糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂的哮喘恶化率显著低于单用富马酸福莫特罗二水合物5mcg组(P<0.001)。在美国专利(US7067502B2)中，公开了一种糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂的配方及制备方法。其中采用气流粉碎工艺制备药物颗粒，并以七氟丙烷(HFC-227ea)作为主要抛射剂。但是这种方法存在颗粒均匀度的分散区域大、过程损耗严重等缺点，另外，七氟丙烷对一些定量吸入气雾剂处方组成中的活性药物，或一些常用的表面活性剂或分散剂的溶解性不良；吸入高浓度的七氟丙烷有一定危害，可致死亡。因此，本领域亟需一种新的糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂及其制备方法，以克服现有技术中存在吸入气雾剂中颗粒分布不均匀，制备方法中损耗严重的问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中糠酸莫米松富马酸福莫特罗吸入气雾剂存在吸入气雾剂中颗粒分布不均匀，制备方法中损耗严重等缺陷，而提供了一种吸入式气雾剂、其原料组合物及制备方法。本专利技术的吸入式气雾剂采用四氟乙烷(HFC-134a)作为抛射剂，制备时采用超临界法和喷雾干燥法制备药物颗粒，能够得到颗粒分布均匀的吸入式气雾剂，制备方法中的损耗低；另外，本专利技术的吸入式气雾剂对药物的单剂量喷量进行了调整，有效的减少了产品的温室效应气体用量。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种吸入式气雾剂的原料组合物，其包含药物活性成分和抛射剂，所述的药物活性成分包含长效β受体激动剂和糖皮质激素；所述的抛射剂包含四氟乙烷(HFC-134a)。所述的β受体激动剂可为本领域常规的β受体激动剂，优选糠酸莫米松、茚达特罗或沙美特罗。所述的糖皮质激素可为本领域常规的糖皮质激素，优选富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松、布地奈德或环索奈德。所述的β受体激动剂和所述的糖皮质激素的用量可为本领域常规的用量，二者质量比优选20:1-40:1。所述的药物活性成分的含量可为本领域吸入式气雾剂原料处方中药物活性成分常规的含量，优选0.05％-15％，更优选0.05％-10％，最优选0.05％-1％，所述的百分比是指药物活性成分的质量占吸入式气雾剂所有原料总质量的质量百分比。所述的四氟乙烷的含量可为本领域吸入式气雾剂原料处方中抛射剂的常规含量，优选85％-99.95％，更优选90％-99.95％，最优选99％-99.95％，所述的百分比是指抛射剂的质量占吸入式气雾剂所有原料总质量的质量百分比。所述的吸入式气雾剂的原料组合物，其还进一步包含附加剂。所述的附加剂为本领域常规的附加剂，优选助溶剂、助悬剂、潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂和防腐剂中的一种或多种。其中，助溶剂、助悬剂、潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂和防腐剂均为药剂领域气雾剂常规的助溶剂、助悬剂、潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂和防腐剂。所述的附加剂优选助溶剂，或，助溶剂和助悬剂。在本专利技术一优选实施方式中，所述的助悬剂可为本领域常规的助悬剂，优选磷脂、油酸、聚维酮K25、聚维酮K30和聚维酮K40中的一种或多种。所述的助悬剂的含量可为本领域常规的含量，优选为小于原料总质量的0.5％。所述的助溶剂可为本领域常规的助溶剂，优选乙醇和/或二氯甲烷。所述的助溶剂的用量可为本领域常规的用量，优选小于原料总质量的3％，更优选小于原料总质量的1％。虽然本专利技术的吸入式气雾剂的原料中有助溶剂例如乙醇、二氯甲烷等，但在吸入式气雾剂制备过程中通过干燥除去。因此最后制得的吸入式气雾剂中(几乎)不含助溶剂。在本专利技术一优选实施方案中，所述的吸入式气雾剂的原料组合物，其由药物活性成分和抛射剂组成，所述的药物活性成分为长效β受体激动剂和糖皮质激素；所述的抛射剂为四氟乙烷。在本专利技术另一优选实施方案中，所述的吸入式气雾剂的原料组合物，其由药物活性成分、抛射剂、附加剂组成，所述的药物活性成分为长效β受体激动剂和糖皮质激素；所述的抛射剂为四氟乙烷。本专利技术还提供了所述的吸入式气雾剂原料组合物的制备方法，其包括下列步骤：(1)采用超临界溶液快速膨胀法，将长效β受体激动剂制成药物颗粒；(2)采用喷雾干燥法，将糖皮质激素制成药物颗粒；(3)将步骤(1)中的药物颗粒和步骤(2)的药物颗粒混合，过滤，干燥，制得药物颗粒包裹物；(4)将步骤(3)制得的药物颗粒包裹物与抛射剂混合，得吸入式气雾剂原料组合物。步骤(1)中，所述的长效β受体激动剂可直接置于超临界溶液快速膨胀法设备中，也可与附加剂例如助溶剂混合后，置于超临界溶液快速膨胀法设备中。当所述的长效β受体激动剂和助溶剂混合时，所述的助溶剂的用量可为本领域常规的用量，只要能够使所述的糖皮质激素在助溶剂中形成均匀溶液即可；不作具体限定。其中，本专利技术中，所述的长效β受体激动剂制与助溶剂的质量比一般为100:1-1000:1。步骤(1)中，所述的超临界溶液快速膨胀法的条件可为本领域常规的条件，本专利技术优选下列条件：将药物活性成分在充入二氧化碳的萃取釜中达到饱和状态，通过喷嘴喷出，即可。本专利技术中，萃取釜中的温度优选80℃-250℃；萃取釜中的压力优选10bar-1000bar。在本专利技术一优选实施方式中，步骤(1)中，所述的药物活性成分在充入二氧化碳的萃取釜中达到饱和状态后，优选稳定5-60分钟，更优选稳定10-20分钟。步骤(1)中，所述的药物颗粒的粒径(d90)优选小于5微米(例如1.5-3微米)，更优选小于2微米。通过采用超临界溶液快速膨胀法，药物颗粒的损耗一般下于5％，损耗低。步骤(2)中，所述的糖皮质激素可与附加剂例如助溶剂混合后，置于喷雾干燥设备中。所述的助溶剂的用量可为本领域常规的用量，只要能够使所述的糖皮质激素在助溶剂中形成均匀溶液，即可，其与所述的糖皮质激素的质量比优选500:1-1000:1。所述的喷雾干燥法的条件可为本领域喷雾干燥法常规的条件。例如，喷雾干燥设备的温度优选100℃-150℃。所述的药物颗粒的粒径(d90)优选小于5微米，更优选小于2微米。步骤(2)中，可将喷雾干燥法替换为超临界溶液快速膨胀法。在本专利技术一优选实施方式中，可改变步骤(1)和步骤(2)的顺序。步骤(3)中，步骤(1)中的药物颗粒和步骤(2)的药物颗粒混合优选在助溶剂、助悬剂和潜溶剂中的一种或多种的存在下进行。步骤(3)的操作优选包括下列步骤：将助悬剂和助溶剂混合，形成过饱和溶液，过滤1，将过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吸入式气雾剂的原料组合物，其特征在于，所述的原料组合物包含药物活性成分和抛射剂，所述的药物活性成分包含长效β受体激动剂和糖皮质激素；所述的抛射剂包含四氟乙烷。

【技术特征摘要】
1.一种吸入式气雾剂的原料组合物，其特征在于，所述的原料组合物包含药物活性成分和抛射剂，所述的药物活性成分包含长效β受体激动剂和糖皮质激素；所述的抛射剂包含四氟乙烷。2.如权利要求1所述的吸入式气雾剂的原料组合物，其特征在于，所述的β受体激动剂为糠酸莫米松、茚达特罗或沙美特罗；和/或，所述的糖皮质激素为富马酸福莫特罗、丙酸氟替卡松、布地奈德或环索奈德；和/或，所述的β受体激动剂和所述的糖皮质激素的质量比为20:1-40:1；和/或，所述的药物活性成分的含量为0.05％-15％、0.05％-10％或0.05％-1％，所述的百分比是指药物活性成分的质量占吸入式气雾剂原料总质量的质量百分比；和/或，所述的四氟乙烷的含量为85％-99.95％、90％-99.95％或99％-99.95％，所述的百分比是指抛射剂的质量占吸入式气雾剂所有原料总质量的质量百分比。3.如权利要求1或2所述的吸入式气雾剂的原料组合物，其特征在于，所述的原料组合物还进一步包含附加剂；所述的附加剂优选助溶剂、助悬剂、潜溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂和防腐剂中的一种或多种。4.如权利要求3所述的吸入式气雾剂的原料组合物，其特征在于，所述的原料组合物进一步包含助溶剂，或，助溶剂和助悬剂；所述的助悬剂可为磷脂、油酸、聚维酮K25、聚维酮K30和聚维酮K40中的一种或多种；所述的助溶剂可为乙醇和/或二氯甲烷。5.一种如权利要求1-4任一项所述的吸入式气雾剂的原料组合物的制备方法，其特征在于，其包含下列步骤：(1)采用超临界溶液快速膨胀法，将长效β受体激动剂制成药物颗粒；(2)采用喷雾干燥法，将糖皮质激素制成药物颗粒；(3)将步骤(1)中的药物颗粒和步骤(2)的药物颗粒混合，过滤，干燥，制得药物颗粒包裹物；(4)将步骤(3)制得的药物颗粒包裹物与抛射剂混合，得吸入式气雾剂的原料组合物。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的超临界溶液快速膨胀法的条件如下：将药物活性成分在充入二氧化碳的萃取釜中达到饱和状态，通过喷嘴喷出，即可；和/或，步骤(2)中，所述的喷雾干燥法中喷雾干燥设备的温度为100℃-...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵奇，荆志欣，周雅茹，洪晨，文彬，孙宁云，
申请(专利权)人：上海上药信谊药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31