药物组合物、气雾剂及其制备方法和气雾剂产生系统技术方案

本发明专利技术公开了一种药物组合物、气雾剂及其制备方法和气雾剂产生系统。该药物组合物包括糠酸莫米松、富马酸福莫特罗和溶剂，该药物组合物的制备方法包括以下步骤：将混合液A与富马酸福莫特罗混合后得到混悬液B；混合液A含有部分的糠酸莫米松和溶剂，部分至少使得糠酸莫米松在溶剂中为饱和状态或过饱和状态；或者，混合液A中含有全部的所述糠酸莫米松和溶剂；混合液A的配制温度为0～10℃。采用本发明专利技术的药物组合物配制成气雾剂时，在无需添加特定的液化推进剂例如R

【技术实现步骤摘要】
药物组合物、气雾剂及其制备方法和气雾剂产生系统


[0001]本专利技术涉及一种药物组合物、气雾剂及其制备方法和气雾剂产生系统。

技术介绍

[0002]哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)已经成为全球范围内最常见的两类呼吸科疾病。根据WHO预测，至2025年全球的哮喘患者将增至4亿人。慢性肺阻COPD方面，根据王辰院士重要论文ㄍ中国肺健康[CPH]研究：国家横断面研究》显示，我国20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6％，40岁以上则达到13.7％，60岁以上人群患病率已超过27％，全国总患病人数为9990万，慢阻肺已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的最常见慢性疾病，构成我国重大疾病负担。目前以定量吸入气雾剂、干粉吸入剂和吸入液体制剂为最常用的治疗方法。
[0003]其中，定量吸入气雾剂(pMDI)是对人类呼吸道小剂量精准给药的最有效的方式，具有剂量小、便携方便等优点。一般通过该方式递送的药物为β2
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肾上腺素受体激动剂、糖皮质激素及其组合物。根据药物或药物和附加剂与适宜抛射剂形成溶液或是混悬液而分为溶液型和混悬型。其中混悬型定量吸入气雾剂中悬浮在抛射剂中的药物的部分溶解可引起晶体增加，这是由于奥斯瓦尔德熟化(Ostwald ripening)作用，小颗粒晶体优先溶解，并在大颗粒上析出，从而导致产品的物理稳定性差和产品性能不合格。同时在混悬型pMDI中的药物尤其是药物组合物可能会出现快速分层、并导致乳状沉淀或絮凝，造成给药重复性较差。
[0004]现有技术中报道过多篇关于制备含莫米松和福莫特罗气雾剂的专利文献。例如CN106619658A中描述了使用糠酸莫米松和富马酸福莫特罗组合的气雾剂，包含乙醇、司盘80和氢氟烷的液化抛射剂。CN101856362A具体描述了糠酸莫米松和延胡索酸福莫特罗组合的治疗哮喘的药物组合物，重量比为1:1到50:1，包含氢氟碳HFA
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227和/或HFA
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134a、乙醇、油酸。CN108289842A公开了一个糠酸莫米松和富马酸福莫特罗二水合物的药物组合物，推进剂选用1,1
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二氟乙烷(R
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152a)。
[0005]由于呼吸系统的生理特点以及呼吸系统疾病的作用靶点，定量吸入气雾剂的药物粒度分布对临床治疗效果影响明显，因此通常要求药物微粒的粒度小于5微米，而小于5微米的颗粒均具有较大的表面能，将其单独加入抛射剂中封装后容易吸附在容器的表面、同时药物颗粒之间易发生团聚现象，尤其是对于重量比差异较大的药物组合物，容易出现药物浓度降低、递送药物含量不均匀。
[0006]根据上述相关报道可知，现有技术中为了增加含莫米松和福莫特罗的气雾剂的稳定性。要么在气雾剂中添加1,1
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二氟乙烷(R
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152a)，要么在气雾剂中添加表面活性剂。但是1,1
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二氟乙烷(R
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152a)的毒理学数据尚不清楚，目前很少将其应用在治疗人体疾病的气雾剂中，且，1,1
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二氟乙烷(R
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152a)国内市面上供应量少。而表面活性剂的加入对患者呼吸系统具有一定的刺激性。
[0007]在不添加1,1
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二氟乙烷(R
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152a)或者表面活性剂的前提下，还能够制备出稳定性更高的含莫米松和福莫特罗的气雾剂是目前未解决的技术问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术主要是为了克服现有技术中存在的需要添加特定的液化推进剂(例如R
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152a)或者添加表面活性剂，才能够制备成雾化性能合格的气雾剂，而且即使是添加了表面活性剂，长时间放置后药物的递送剂量均一性仍然会逐渐变差的缺陷，而提供了一种药物组合物、气雾剂及其制备方法和气雾剂产生系统。采用本专利技术的药物组合物配制成气雾剂时，在无需添加特定的液化推进剂(例如R
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152a)或者表面活性剂的前提下，长时间放置后，产生的气雾剂中两种活性药物的递送剂量维持稳定。
[0009]本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。
[0010]本专利技术提供了一种药物组合物的制备方法，所述药物组合物包括糠酸莫米松、富马酸福莫特罗和溶剂；
[0011]所述制备方法包括以下步骤：将混合液A与所述富马酸福莫特罗混合后得到混悬液B，即得；
[0012]所述混合液A含有部分的所述糠酸莫米松和所述溶剂，所述部分至少使得所述糠酸莫米松在所述溶剂中为饱和状态或过饱和状态；或者，所述混合液A中含有全部的所述糠酸莫米松和所述溶剂；
[0013]所述混合液A的配制温度为0～10℃。
[0014]本专利技术中，所述混合液A较佳地为混悬液，即糠酸莫米松在所述溶剂中已达到溶解的极限，无法再溶解糠酸莫米松，而无法溶解的糠酸莫米松分散在所述溶剂中，为浑浊状态。本领域技术人员根据所述的制备方法可知，当所述混合液A中含有全部的所述糠酸莫米松和所述溶剂时，所述混合液A为混悬液，即无法溶解在所述溶剂中的糠酸莫米松分散在所述溶解中。当所述混合液A为混悬液时，所述混合液A中，所述糠酸莫米松均匀分散在所述溶剂中。
[0015]本专利技术中，本领域技术人员根据所述的制备方法可知，当所述混合液A含有部分的所述糠酸莫米松时，剩余部分的糠酸莫米松可与所述富马酸福莫特罗一起加入。本领域技术人员从操作步骤和药物含量的损失考虑，较佳地选择将全部的所述糠酸莫米松与所述溶剂混合。
[0016]本专利技术中，所述混合液A的配制温度较佳地为0～6℃，例如5℃。
[0017]本专利技术中，所述混合液A的制备方法较佳地包括以下步骤：将所述药物组合物中部分或全部的糠酸莫米松与所述溶剂在所述配制温度下混合。
[0018]其中，所述混合较佳地为搅拌。所述混合的时间可根据实际情况进行调整，一般能够使得糠酸莫米松均匀分散在所述溶剂中即可，较佳地为20～40min，例如25min或30min。
[0019]其中，所述混合时的环境气压一般为常压，即一个标准大气压下进行。
[0020]本专利技术中，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合能够将所述富马酸福莫特罗均匀的分散在所述混合液A中即可。所述混合的时间较佳地为1～5min，例如3min。所述混合一般为搅拌。
[0021]本专利技术中，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合的温度较佳地为0～10℃，例如5℃。
[0022]本专利技术中，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合的环境气压可为常压。
[0023]本专利技术中，所述药物组合物中的糠酸莫米松较佳地为糠酸莫米松无水物。
[0024]本专利技术中，所述富马酸福莫特罗较佳地为富马酸福莫特罗二水合物。
[0025]本专利技术中，所述的溶剂可为本领域常规，一般为乙醇。
[0026]本专利技术中，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松和所述溶剂的质量比可为本领域常规，较佳地为(0.05～0.2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物包括糠酸莫米松、富马酸福莫特罗和溶剂；所述制备方法包括以下步骤：混合液A与所述富马酸福莫特罗混合后得到混悬液B，即得；所述混合液A中含有部分的所述糠酸莫米松和所述溶剂，所述部分至少使得糠酸莫米松在所述溶剂中为饱和状态或过饱和状态；或者，所述混合液A中含有全部的所述糠酸莫米松和所述溶剂；所述混合液A的配制温度为0～10℃。2.如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述混合液A为混悬液；和/或，所述混合液A的配制温度为0～6℃，例如5℃；和/或，所述混合液A的制备方法包括以下步骤：将所述药物组合物中部分或全部的糠酸莫米松与所述溶剂在所述配制温度下混合；其中，所述混合液A的制备方法中，所述混合较佳地为搅拌；其中，所述混合液A的制备方法中，所述混合的时间较佳地为20～40min，例如25min或30min；其中，所述混合液A的制备方法中，所述混合的环境气压较佳地为一个标准大气压；和/或，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合的温度为0～10℃，例如5℃；和/或，所述混合液A与所述富马酸福莫特罗的混合中，所述混合的时间为1～5min，例如3min。3.如权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物中的糠酸莫米松为糠酸莫米松无水物；和/或，所述富马酸福莫特罗为富马酸福莫特罗二水合物；和/或，所述溶剂为乙醇；和/或，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松与所述溶剂的质量比为(0.05～0.2)：1，例如0.067：1、0.08：1或0.1：1；和/或，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松与所述富马酸福莫特罗的质量比为(20～40)：1；和/或，所述药物组合物中，所述糠酸莫米松的质量与所述药物组合物总质量的百分比为6～17％，例如6.2％、7.2％、9％或16.5％。4.一种药物组合物，其特征在于，其采用如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物的制备方法制得。5.一种气雾剂，其特征在于，其包括如权利要求4所述的药物组合物和液化推进剂；其中，所述液化推进剂较佳地为HFA液化推进剂，例如HFA
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134a和/或HFA
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227；其中，所述气雾剂中较佳地不包含表面活性剂和/或R
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152a；所述表面活性剂例如包括油酸；其中，所述气雾剂中，所述糠酸莫米松的质量与所述气雾剂总质量的百分比较佳地为0.2～0.4％；其中，所述气雾剂中，所述富马酸福莫特罗的质量与所述气雾剂总质量的百分比较佳
地为0.005～0.02％...

【专利技术属性】
技术研发人员：周雅茹，邵奇，孙宁云，王刘国，荆志欣，洪晨，
申请(专利权)人：上海上药信谊药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：