全反式维A酸联合大剂量地塞米松在ITP中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种全反式维A酸联合大剂量地塞米松在ITP中的应用。本发明专利技术要求保护全反式维A酸和地塞米松联用在制备治疗免疫性血小板减少症的产品中的应用。本发明专利技术还要求保护全反式维A酸和地塞米松联用在制备缓解出血的产品中的应用。本发明专利技术进行了第一个开放的、多中心、随机对照、2期临床试验来评估ATRA联合HD

【技术实现步骤摘要】
全反式维A酸联合大剂量地塞米松在ITP中的应用


[0001]本专利技术涉及一种全反式维A酸联合大剂量地塞米松在ITP中的应用。

技术介绍

[0002]免疫性血小板减少症(ITP)是由免疫失耐受导致的血小板破坏增多及血小板生成 减少、以单一血小板减少为特点的自身免疫性疾病
1,2
。一线治疗方案包括糖皮质激素、 静脉注射免疫球蛋白(IVIg)、抗
‑
D免疫球蛋白(anti
‑
D)
3,4
，但接近1/3的ITP病人 应用上述方案疗效欠佳5。另外，ITP有较低的长期缓解率和高复发率。对于初治的ITP 患者而言，目前的一线治疗方案仍不理想6。
[0003]大剂量地塞米松(HD
‑
DXM)是初治成人ITP一线治疗。地塞米松主要通过抑制 ITP血小板破坏起到升血小板的作用
3,7
。研究表明这种方案可快速诱导血小板计数上 升，初始缓解率高达73
‑
90％8‑
11
。然而，停药半年内仅40
‑
50％的病人能维持持续缓解。
[0004]全反式维A酸(ATRA)是维生素A的自然代谢中间产物，参与多种生物代谢过 程
13
。近期研究发现ATRA在非特异性免疫及特异性免疫中均起到调节作用
14,15
。 ATRA被用于包括ITP在内的一些自身免疫病的治疗并取得了令人鼓舞的结果
16
‑
20
。 我们先前报道了一篇ATRA治疗复发、激素耐药ITP的前瞻性、多中心、随机对照临 床实验，结果表明ATRA联合达那唑可以达到82％的初始缓解率及62％的一年持续缓 解率，并且病人耐受性好、副作用少见
21
。Pabinger I等学者评价ATRA方案与其他二 线治疗方案相比，在治疗复发或激素耐药ITP时缓解率高且副作用少
22
‑
24
。另一组研 究也报道了激素联合ATRA的治疗方案在54.3％的慢性难治性ITP中有效。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种全反式维A酸联合大剂量地塞米松在ITP中的应用。
[0006]地塞米松作为一种强效免疫抑制剂却不能使ITP病人持续缓解的特点促进了联合 应用促血小板生成药方案的诞生。巨核细胞在骨髓微环境中成熟、定位并将血小板释 放入血液循环，受损的骨髓造血微环境可能与ITP中巨核细胞生成障碍相关
25
。我们 先前的一系列研究表明ATRA可以通过恢复间充质干细胞的功能、平衡巨噬细胞极化 纠正ITP中骨髓中的巨核细胞生成障碍
26
‑
28
。ATRA促进骨髓微环境中血小板生成为 达到持续缓解的治疗提供了重要的新思路。
[0007]本专利技术要求保护全反式维A酸和地塞米松联用在制备治疗免疫性血小板减少症 的产品中的应用。
[0008]本专利技术还要求保护全反式维A酸和地塞米松联用在制备缓解出血的产品中的应 用。
[0009]本专利技术还要求保护治疗免疫性血小板减少症的产品，由全反式维A酸和地塞米松 组成。
[0010]本专利技术还要求保护缓解出血的产品，由全反式维A酸和地塞米松组成。
[0011]具体的，所述全反式维A酸和地塞米松联用为：在静脉注射地塞米松的当天，口 服全反式维A酸。
[0012]所述静脉注射地塞米松时，剂量为40mg/天，连续注射4天。
[0013]所述口服全反式维A酸中，剂量为10mg一次，一日2次。
[0014]所述全反式维A酸和地塞米松联用的总时间为12周。
[0015]所述缓解为初始缓解和/或持续缓解；
[0016]所述持续缓解的持续时间至少为半年。
[0017]所述治疗为一线治疗。
[0018]ATRA和HD
‑
DXM可能在治疗血小板生成减少及破坏增多的机制上有协同作用， 两种药物联合使用的疗效可能会优于单药治疗的效果。因此，我们假设ATRA联合HD
‑ꢀ
DXM治疗ITP的持续缓解率优于HD
‑
DXM单药治疗，并进行了第一个开放的、多中 心、随机对照、2期临床试验来评估ATRA联合HD
‑
DXM作为ITP一线治疗方案的有 效性和安全性。
附图说明
[0019]图1为临床试验：以1:1的比例随机分配受试者进入ATRA联合HD
‑
DXM治疗 组或HD
‑
DXM单药治疗组。两组中地塞米松均以40mg/天的剂量静脉应用连续4天。 第10天时没有达到缓解的患者再次重复上述4天地塞米松疗程。联合治疗组同时使 用口服ATRA(每次10mg，一日2次)治疗12周。
[0020]图2为实验资料：ITP，免疫性血小板减少症；DM，糖尿病；HD
‑
DXM，大剂量 地塞米松；ATRA，全反式维甲酸。
[0021]图3为达到初始缓解(A)和完全缓解(B)的患者的复发时间：复发被定义为达 成缓解后血小板计数低于30
×
109/L。
[0022]图4为意向性治疗人群中血小板计数的中位数：误差线代表IQR。HD
‑
DXM，大 剂量地塞米松；ATRA，全反式维A酸。
[0023]图5为两组中有临床显著出血(WHO出血评分2
‑
4)患者的比例：HD
‑
DXM，大 剂量地塞米松；ATRA，全反式维A酸。
[0024]图6为ITP
‑
PAQ评分与基线相比的平均变化：P值根据各治疗组从基线评分到第 26周的评分变化进行计算。HD
‑
DXM，大剂量地塞米松；ATRA，全反式维A酸。
[0025]图7为不良事件：在ATRA联合HD
‑
DXM治疗组及HD
‑
DXM单药治疗组报告的 不良事件。AE，不良事件；HD
‑
DXM，大剂量地塞米松；ATRA，全反式维A酸。
[0026]图8为第一次出血事件的时间。指从随机分配入组到发生第一次出血事件的时间。 HD
‑
DXM，大剂量地塞米松；ATRA，全反式维A酸。
[0027]图9为第一次挽救治疗的时间。指从随机分配入组到需要第一次挽救治疗的时间。 HD
‑
DXM，大剂量地塞米松；ATRA，全反式维A酸。
具体实施方式
[0028]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所 述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获 得。
[0029]实施例1
[0030]方法
[0031]实验设计及病例筛选
[0032]我们设计的开放的、多中心、随机对照，2期临床试验在中国6家三级医院进行。 这项本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.全反式维A酸和地塞米松联用在制备治疗免疫性血小板减少症的产品中的应用。2.全反式维A酸和地塞米松联用在制备缓解出血的产品中的应用。3.一种治疗免疫性血小板减少症的产品，由全反式维A酸和地塞米松组成。4.一种缓解出血的产品，由全反式维A酸和地塞米松组成。5.根据权利要求1或2所述的应用或权利要求3或4所述的产品，其特征在于：所述全反式维A酸和地塞米松联用为：在静脉注射地塞米松的当天，口服全反式维A酸。6.根据权利要求5所述的应用或产品，其特征在于：所述静脉注射地塞米松时，剂量为40mg/天，连续注射4天。7.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓辉，皇秋莎，黄晓军，侯明，彭军，刘毅，王静波，刘辉，冯茹，王景文，许兰平，王杨，
申请(专利权)人：北京大学人民医院，
类型：发明
国别省市：