治疗先天性肾上腺增生症的方法技术

患有先天性肾上腺增生症(CAH)的患者需要充分的护理和治疗才能过上正常的生活。因此，需要治疗CAH的新方法。本公开提供了在CAH治疗中的新化合物、盐、组合物及其用途。组合物及其用途。组合物及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗先天性肾上腺增生症的方法
交叉引用
[0001]本申请要求2019年7月19日提交的美国临时专利申请号62/876,176和2020年7月2日提交的美国临时专利申请号63/047,822的优先权，这两个美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请的全部内容以引用方式整体并入本文。

技术介绍

[0002]先天性肾上腺增生症(Congenital adrenal hyperplasia,CAH)是一组罕见的遗传性常染色体隐性疾病，其特征是缺乏产生特定激素所需的酶中的一种酶。CAH影响位于每个肾脏的顶部处的肾上腺。正常情况下，肾上腺负责产生三种不同的激素：1)糖皮质激素，其衡量身体对胁迫、疾病或损伤的反应；2)盐皮质激素，其调节盐和水的水平；和3)雄激素，其为雄性性激素。酶缺乏可能会使身体无法产生这些激素中的一种或多种激素，这继而可能会导致过量产生另一种类型的激素前体以补偿这种损失。

技术实现思路

[0003]先天性肾上腺增生症(CAH)患者需要足够的护理和治疗才能过上正常的生活。因此，需要治疗CAH的新方法。本公开提供了在CAH治疗中的新化合物、盐、组合物及其用途。
[0004]在一个方面中，本公开提供了用于治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法。该方法包括向受试者施用类固醇或其药学上可接受的盐和1型促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中当所述受试者的至少一种类固醇激素水平低于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围的上限的两倍时，所述类固醇或其药学上可接受的盐的剂量与施用于未接受所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐的CAH患者的所述类固醇或其药学上可接受的盐的剂量相比降低。
[0005]在一些实施方案中，受试者的第二种不同类固醇激素水平低于所述第二种不同类固醇激素水平的参考范围的上限的两倍。在一些实施方案中，所述类固醇激素选自：促肾上腺皮质激素(ACTH)、雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、脱氧皮质酮、11
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脱氧皮质醇、皮质醇、皮质酮、醛固酮、孕烯醇酮、17α
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羟基孕烯醇酮、孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二醇、睾酮、二氢睾酮、雌酮、雌二醇和雌三醇。
[0006]在一些实施方案中，所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的两倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的两倍。在一些实施方案中，所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的两倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的两倍。在一些实施方案中，所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的两倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的两倍。在一些实施方案中，所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.75倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.75倍。在一些实施方案中，所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.75倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的1.75倍。在一些实施方案中，所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的1.75倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.75倍。在一些实施方案中，所述受
试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.5倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.5倍。在一些实施方案中，所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.5倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的1.5倍。在一些实施方案中，所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的1.5倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.5倍。在一些实施方案中，所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.25倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.25倍。在一些实施方案中，所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.25倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的1.25倍。在一些实施方案中，所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的1.25倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.25倍。在一些实施方案中，所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的一倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的一倍。在一些实施方案中，所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的一倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的一倍。在一些实施方案中，所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的一倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的一倍。
[0007]在一些实施方案中，所述方法包括以5mg的增量降低所述类固醇或其药学上可接受的盐的所述剂量。
[0008]在另一方面中，本公开提供了用于治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法。所述方法包括向受试者施用类固醇或其药学上可接受的盐和1型促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中当所述受试者的至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围的上限时，所述类固醇或其药学上可接受的盐的剂量与施用于未接受所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐的CAH患者的所述类固醇或其药学上可接受的盐的剂量相比不降低。
[0009]在一些实施方案中，所述受试者的所述至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围上限的两倍。在一些实施方案中，所述受试者的所述至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围上限的1.75倍。在一些实施方案中，所述受试者的所述至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围上限的1.5倍。在一些实施方案中，所述受试者的所述至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围上限的1.25倍。
[0010]在一些实施方案中，所述类固醇激素选自：促肾上腺皮质激素(ACTH)、雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、脱氧皮质酮、11
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脱氧皮质醇、皮质醇、皮质酮、醛固酮、孕烯醇酮、17α
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羟基孕烯醇酮、孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二醇、睾酮、二氢睾酮、雌酮、雌二醇和雌三醇。
[0011]在一些实施方案中，所述方法进一步包括维持所述类固醇或其药学上可接受的盐的所述剂量，直到至少两种类固醇激素的所述水平分别低于所述两种类固醇激素的所述参考范围的所述上限的2倍。在一些实施方案中，所述方法进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，所述方法包括向受试者施用类固醇或其药学上可接受的盐和1型促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中当所述受试者的至少一种类固醇激素水平低于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围的上限的两倍时，所述类固醇或其药学上可接受的盐的剂量与施用于未接受所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐的CAH患者的所述类固醇或其药学上可接受的盐的剂量相比降低。2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者的第二种不同类固醇激素水平低于所述第二种不同类固醇激素水平的参考范围的上限的两倍。3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述类固醇激素选自：促肾上腺皮质激素(ACTH)、雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、脱氧皮质酮、11
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脱氧皮质醇、皮质醇、皮质酮、醛固酮、孕烯醇酮、17α
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羟基孕烯醇酮、孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二醇、睾酮、二氢睾酮、雌酮、雌二醇和雌三醇。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的两倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的两倍。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的两倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的两倍。6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的两倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的两倍。7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.75倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.75倍。8.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.75倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的1.75倍。9.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的1.75倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.75倍。10.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.5倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.5倍。11.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.5倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的1.5倍。12.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的1.5倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.5倍。13.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.25倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.25倍。14.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的1.25倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的1.25倍。15.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的1.25倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的1.25倍。16.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP水平低于17
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OHP参考范围的上限的一倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的一倍。17.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的17
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OHP
参考范围的上限的一倍，并且A4水平低于A4参考范围的上限的一倍。18.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述受试者的A4水平低于A4参考范围的上限的一倍，并且ACTH水平低于ACTH参考范围的上限的一倍。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，所述方法进一步包括以5mg的增量降低所述类固醇或其药学上可接受的盐的所述剂量。20.一种治疗先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，所述方法包括向受试者施用类固醇或其药学上可接受的盐和1型促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中当所述受试者的至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围的上限时，所述类固醇或其药学上可接受的盐的剂量与施用于未接受所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐的CAH患者的所述类固醇或其药学上可接受的盐的剂量相比不降低。21.如权利要求20所述的方法，其中所述受试者的所述至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围的上限的两倍。22.如权利要求20所述的方法，其中所述受试者的所述至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围的上限的1.75倍。23.如权利要求20所述的方法，其中所述受试者的所述至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围的上限的1.5倍。24.如权利要求20所述的方法，其中所述受试者的所述至少一种类固醇激素水平大于所述至少一种类固醇激素水平的参考范围的上限的1.25倍。25.如权利要求20所述的方法，其中所述类固醇激素选自：促肾上腺皮质激素(ACTH)、雄烯二酮(A4)、17
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羟孕酮(17
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OHP)、脱氧皮质酮、11
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脱氧皮质醇、皮质醇、皮质酮、醛固酮、孕烯醇酮、17α
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羟基孕烯醇酮、孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二醇、睾酮、二氢睾酮、雌酮、雌二醇和雌三醇。26.如权利要求20至25中任一项所述的方法，所述方法进一步包括维持所述类固醇或其药学上可接受的盐的所述剂量，直到至少两种类固醇激素的所述水平分别低于所述两种类固醇激素的所述参考范围的所述上限的2倍。27.如权利要求20至25中任一项所述的方法，所述方法进一步包括当至少两种类固醇激素的所述水平分别低于所述两种类固醇激素的所述参考范围的所述上限的2倍时，以5mg的增量降低所述类固醇或其药学上可接受的盐的所述剂量。28.如权利要求27所述的方法，其中所述至少两种类固醇激素包括17
‑
OHP和ACTH。29.如权利要求27所述的方法，其中所述至少两种类固醇激素包括17
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OHP和A4。30.如权利要求27所述的方法，其中所述至少两种类固醇激素包括A4和ACTH。31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述受试者的ACTH或A4水平的所述参考范围由选自以下的因素控制：年龄、性别、绝经状态、实验室设置、一天中的时间以及它们的组合。32.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中ACTH或A4的所述水平是所述受试者的ACTH或A4水平的所述正常范围的所述上限的2倍、1.5倍、1.25倍、或1倍。33.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述类固醇或其药学上可接受的盐的所述量包括约10mg至约80mg范围的氢化可的松等效物，其中所述类固醇或其药学上可接受
的盐每天施用。34.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐的所述量包括约10mg至约200mg的范围，其中所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐每天施用。35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述受试者被治疗达约4周至约36周的时段。36.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中在所述受试者被治疗达约4周至约36周的时段后，重新评定所述受试者以确定是否应施用不同的治疗CAH的方法。37.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐选自：盐酸安他拉明、Pfizer CP 154526、CP 376395盐酸盐、NBI 27914盐酸盐、NBI 35965盐酸盐、NGD 98
‑
2盐酸盐、培沙舍封、R 121919盐酸盐、SN003。38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂是式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2独立地是乙基或正丙基；R3是氢、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；以及R4是氢、Br、R
a
R
b
N
‑
、甲氧基甲基、正丁基、乙酰胺基、吡啶
‑4‑
基、吗啉
‑4‑
基、并且R
a
和R
b
独立地是氢、C1‑
C3烷基、H2NCH2CH2‑
、(CH3)3COC(O)NHCH2CH2‑
或CH3CH2CH2NHCH2CH2‑
。39.如权利要求38所述的方法，其中R3是Cl、Br、甲基、或三氟甲基。40.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑吉塔，
申请(专利权)人：云杉生物科学公司，
类型：发明
国别省市：