治疗癌症的方法技术

本申请提供一种治疗患者中的去势抵抗性前列腺癌的方法，其包括向所述患者施用阿氟色替(afuresertib)与CFG920的组合，其中该去势抵抗性前列腺癌也对一种或多种标准护理治疗具有抗性。具有抗性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的方法
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求于2019年8月8日提交的国际申请序列号PCT/CN2019/099754的优先权和权益。前述申请的全部内容通过援引并入本文。
专利

[0003]本公开内容涉及治疗癌症的方法及涉及可用于此种治疗中的组合。

技术介绍

[0004]有效治疗过度增殖性病症(包括癌症)是肿瘤学领域的持续目标。一般而言，癌症是由于控制细胞分裂、分化及凋亡性细胞死亡的正常过程失调所致且其特征是恶性细胞的增殖，其具有无限增长、局部扩增及全身转移的潜力。正常过程的失调包括信号转导途径的异常、及/或基因转录调节的异常、和/或对因子(例如生长因子)的反应与正常细胞中的不同。
[0005]前列腺癌的特征在于对雄激素信号传递途径的依赖性。雄激素受体中某些特定基因改变可活化雄激素信号传递途径且促进前列腺癌细胞生长。转移性前列腺癌的治疗的主要模式历来聚焦于靶向雄激素
‑
雄激素受体信号传导，通过减少可用来结合至雄激素受体的配体(雄激素)的量或阻断雄激素受体与其配体结合(临床中使用的两种主要类型的抗前列腺癌药物)。
[0006]第一种抗前列腺癌药物为雄激素拮抗剂，也称为抗雄激素。抗雄激素通过阻断受体，竞争细胞表面上的结合位点或影响雄激素的产生来改变雄激素途径。最常见的抗雄激素为雄激素受体拮抗剂，其作用于靶细胞水平且竞争性结合至雄激素受体。通过与循环雄激素竞争前列腺细胞受体上的结合位点，抗雄激素促进细胞凋亡且抑制前列腺癌生长。
[0007]第二种抗前列腺癌药物为雄激素合成酶的抑制剂。细胞色素P45017A1(也称为17α
‑
羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1))为产生孕激素、矿皮质素、糖皮质素、雄激素及雌激素的途径中的关键酶。抑制CYP17A1为靶向雄激素受体(AR)信号传导途径提供有效治疗工具；然而，当该途径在受体配体结合后水平或通过非激素介导机制被活化时，CYP17A1抑制剂可能不足。在无意受任何特定理论约束下，此意指额外的因素可能参与前列腺癌细胞生长且可能与使用CYP17A1抑制剂后耐药性的发展有关。(Rini,B.I.及Small,E.J.，Hormone
‑
refractoryprostate cancer.Cuf.Treat.Options Oncol.2002；3:437；Singh,P.、Yam,M.、Russell,P.J.及Khatri,A.，Molecular and traditional chemotherapy:a united front against prostate cancer.Cancer Lett.2010；293:1)。
[0008]许多前列腺癌的特征还在于磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)信号传导途径的组成性或其他异常活化。PI3K途径是人类癌症中最常被活化的途径之一且在致癌作用中的重要性已得到充分确立(Samuels Y及Ericson K.Oncogenic PI3K and its role in cancer.Current Opinion in Oncology，2006；18:77
‑
82)。信号传导的引发以磷脂酰肌醇
‑
4,5
‑
双磷酸酯(PIP2)的磷酸化开始以产生磷脂酰肌醇
‑
3,4,5
‑
P3(PIP3)。PIP3为关键第二信使，其将含有
普列克底物蛋白(pleckstrin)同源结构域的蛋白质募集至在那里它们被活化的细胞膜。这些蛋白质中研究最多的是蛋白激酶B(AKT)，其促进细胞存活、生长及增殖。已显示在许多情况下，前列腺癌中PI3K信号传导的活化机制是肿瘤抑制蛋白磷酸酶及张力蛋白(tensin)(PTEN)的功能缺陷。
[0009]雄激素剥夺疗法仍然是晚期前列腺癌的治疗的护理标准。尽管最初反应良好，但几乎所有患者均不可避免地发展为更具侵袭性的去势抗性表型。证据表明，去势抵抗性前列腺癌的发展与雄激素受体的持续信号传导因果相关。不管去势雄激素水平(<50ng/mL)而进展的前列腺癌称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。阿比特龙(Abiraterone)及恩杂鲁胺(enzalutamide)为经批准用于治疗化学疗法后转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的药物。阿比特龙为CYP17的不可逆抑制剂，是肾上腺及肿瘤内雄激素两者合成的关键酶，而恩杂鲁胺为雄激素受体拮抗剂。阿比特龙及恩杂鲁胺均可降低患者的雄激素信号水平以阻断前列腺癌生长。然而，大多数对阿比特龙及恩杂鲁胺反应的患者最终发展出抗性。针对于此类癌症的目前可用的治疗是限于在先前治疗失败的mCRPC患者中具有约2.8至4.0个月的中值PFS的轮换阿比特龙、恩杂鲁胺及化学疗法(de Bono等人，Eur Urol.2018；74(1):37
‑
45；Caffo等人，Eur Urol.2015；68(1):147
‑
53.)。然而，最近在文献中报导紫杉烷类(多烯紫杉醇(docetaxel)及卡巴他赛(cabazitaxel))与AR靶向剂阿比特龙及恩杂鲁胺之间的交叉抗性，这使得针对治疗抗性mCRPC患者的当前治疗策略的临床管理甚至更具挑战性(van Soest等人，Eur JCancer.2013；49(18):3821
‑
30.；Shiota等人，Cancer Sci.2018；109(10):3224
‑
34.doi:10.1111/cas.13751.)。因此，对开发针对治疗抗性mCRPC患者的新疗法存在大的未被满足的医学需求。

技术实现思路

[0010]本申请尤其提供治疗患者中的去势抵抗性前列腺癌的方法，其中所述患者对一种或多种前列腺癌治疗具有抗性，所述方法包括向患者施用：
[0011](i)N
‑
{(1S)
‑2‑
氨基
‑1‑
[(3
‑
氟苯基)甲基]乙基}
‑5‑
氯
‑4‑
(4
‑
氯
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑2‑
噻吩甲酰胺(阿氟色替(afuresertib))或其药学上可接受的盐；
[0012](ii)1
‑
(2
‑
氯
‑
吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲基
‑
吡啶
‑3‑
基)
‑
咪唑烷
‑2‑
酮(CFG920)或其药学上可接受的盐；以及
[0013](iii)任选的皮质类固醇，诸如泼尼松(prednisone)。
[0014]本专利技术的一个或多个实施方案的详细内容本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗患者中的去势抵抗性前列腺癌的方法，其包括向所述患者施用：(i)N
‑
{(1S)
‑2‑
氨基
‑1‑
[(3
‑
氟苯基)甲基]乙基}
‑5‑
氯
‑4‑
(4
‑
氯
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)
‑2‑
噻吩甲酰胺(阿氟色替)或其药学上可接受的盐；以及(ii)1
‑
(2
‑
氯
‑
吡啶
‑4‑
基)
‑3‑
(4
‑
甲基
‑
吡啶
‑3‑
基)
‑
咪唑烷
‑2‑
酮(CFG920)或其药学上可接受的盐；其中所述患者对包含抗雄激素剂、化学治疗剂、或其组合中的一种或多种的一种或多种治疗具有抗性。2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗雄激素剂包括阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺及达洛鲁胺、或其药学上可接受的盐中的一种或多种。3.如权利要求1所述的方法，其中所述化学治疗剂包括多烯紫杉醇和卡巴他赛、或其药学上可接受的盐中的一种或多种。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中阿氟色替是呈结晶的盐酸盐的形式。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中CFG920是呈无水游离碱的形式。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将阿氟色替或其药学上可接受的盐以基于游离碱计约75mg至约150mg的总的每日剂量施用于所述患者。7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将阿氟色替或其药学上可接受的盐以基于游离碱计约75mg至约100mg的总的每日剂量施用于所述患者。8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将阿氟色替或其药学上可接受的盐以基于游离碱计约75mg、约100mg、约125mg或约150mg的总的每日剂量施用于所述患者。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中将阿氟色替或其药学上可接受的盐每日一次(QD)施用于所述患者。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中将CFG920或其药学上可接受的盐以基于游离碱计约50mg至约200mg的总的每日剂量施用于所述患者。11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中将CFG920或其药学上可接受的盐以基于游离碱计约150mg至约200mg的总的每日剂量施用于所述患者。12.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中将CFG920或其药学上可接受的盐以约50mg、约75mg或约100mg的剂量施用于所述患者。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中将CFG920或其药学上可接受的盐每日两次(BID)施用于所述患者。14.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用基于游离碱计约50mg/剂量的每日两次剂量的CFG920或其药学上可接受的盐；以及基于游离碱计约75mg/剂量的每日一次剂量的阿氟色替或其药学上可接受的盐。15.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用基于游离碱计约50mg/剂量的每日两次剂量的CFG920或其药学上可接受的盐；以及基于游离碱计约100mg/剂量的每日一次剂量的阿氟色替或其药学上可接受的盐。16.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用基于游离碱计约50mg/剂量的每日两次剂量的CFG920或其药学上可接受的盐；以及基于游离碱计约125mg/剂量的每日一次剂量的阿氟色替或其药学上可接受的盐。17.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用基于游离碱计约75mg/
剂量的每日两次剂量的CFG920或其药学上可接受的盐；以及基于游离碱计约75mg/剂量的每日一次剂量的阿氟色替或其药学上可接受的盐。18.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用基于游离碱计约75mg/剂量的每日两次剂量的CFG920或其药学上可接受的盐；以及基于游离碱计约100mg/剂量的每日一次剂量的阿氟色替或其药学上可接受的盐。19.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用基于游离碱计约75mg/剂量的每日两次剂量的CFG920或其药学上可接受的盐；以及基于游离碱计约125mg/剂量的每日一次剂量的阿氟色替或其药学上可接受的盐。20.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用基于游离碱计约100mg/剂量的每日两次剂量的CFG920或其药学上可接受的盐；以及基于游离碱计约100mg/剂量的每日一次剂量的阿氟色替或其药学上可接受的盐。21.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述患者施用基于游离碱计约100mg/剂量的每日两次剂量的CFG920或其药学上可接受的盐；以及基于游离碱计约125mg/剂量的每日一次剂量的阿氟色...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕向阳，张瑞鹏，岳勇，张敏华，
申请(专利权)人：来凯有限公司，
类型：发明
国别省市：