【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂交叉引用本申请要求于2017年8月14日提交的美国临时专利申请第62/545,406号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术介绍
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种41氨基酸肽，所述肽为垂体前叶的阿黑皮素原(POMC)源性肽分泌的主要生理调节剂。除了在垂体处起到内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位已经表明，所述激素在中枢神经系统中广泛分布于下丘脑外，并产生与大脑中的神经递质或神经调质作用一致的各种自主、电生理和行为效应。还有证据表明，CRF在整合免疫系统对生理、心理和免疫应激源的应答方面发挥着重要作用。
技术实现思路
本专利技术提供了包括3-(4-氯-2-(吗啉-4-基)噻唑-5-基)-7-(1-乙基丙基)-2,5-二甲基吡唑并(1,5-a)嘧啶的新型药物组合物以及使用此类药物组合物治疗先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法。在一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，所述方法包括施用包括化合物1：或其药学上可...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法，所述方法包括施用包括化合物1：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170814 US 62/545,4061.一种治疗有需要的受试者的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法，所述方法包括施用包括化合物1：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，其中化合物1以介于约50毫克/天与约1600毫克/天之间的剂量施用。
2.根据权利要求1所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约50毫克/天与约1200毫克/天之间的剂量施用。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约50毫克/天与约1000毫克/天之间的剂量施用。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约50毫克/天与约800毫克/天之间的剂量施用。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约100毫克/天与约600毫克/天之间的剂量施用。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约200毫克/天与约400毫克/天之间的剂量施用。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以约200毫克/天的剂量施用。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物呈微粒的形式。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述微粒的平均尺寸介于约1μm与约20μm之间。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述微粒的平均尺寸介于约5μm与约15μm之间。
11.根据权利要求8到10中任一项所述的方法，其中所述微粒的平均尺寸小于约10μm。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈胶囊或片剂的形式。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈胶囊的形式。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述胶囊为硬明胶胶囊。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述胶囊为软明胶胶囊。
16.根据权利要求13到15中任一项所述的方法，其中所述胶囊使用选自由以下组成的组的材料形成：天然明胶、合成明胶、果胶、酪蛋白、胶原蛋白、蛋白质、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物和其任何组合。
17.根据权利要求13到16中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不含另外的赋形剂。
18.根据权利要求13到16中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.根据权利要求1到12中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂的形式。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
21.根据权利要求1到20中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括介于约1mg与约500mg之间的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.根据权利要求1到21中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括介于约5mg与约500mg之间的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
23.根据权利要求1到22中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括介于约10mg与约500mg之间的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24.根据权利要求1到23中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括介于约10mg与约300mg之间的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
25.根据权利要求1到24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括介于约10mg与约100mg之间的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
26.根据权利要求1到23中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括介于约50mg与约500mg之间的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
27.根据权利要求1到23中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括介于约100mg与约400mg之间的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.根据权利要求1到24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括介于约100mg与约300mg之间的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
29.根据权利要求1到24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括介于约150mg与约250mg之间的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
30.根据权利要求1到23中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约400mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
31.根据权利要求1到24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约300mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
32.根据权利要求1到24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约250mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
33.根据权利要求1到24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约200mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
34.根据权利要求1到24中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约150mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
35.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约100mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
36.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约80mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
37.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约60mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
38.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约50mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39.根据权利要求1到25中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包括约30mg化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
40.根据权利要求1到39中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在受试者中提供约2到约6小时的化合物1Tmax。
41.根据权利要求1到40中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在受试者中提供约3到约5小时的化合物1Tmax。
42.根据权利要求1到40中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在受试者中提供约6小时的化合物1Tmax。
43.根据权利要求1到41中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在受试者中提供约5小时的化合物1Tmax。
44.根据权利要求1到41中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在受试者中提供约4小时的化合物1Tmax。
45.根据权利要求1到41中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在受试者中提供约3小时的化合物1Tmax。
46.根据权利要求1到45中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在进食状态下施用。
47.根据权利要求1到45中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在禁食状态下施用。
48.根据权利要求1到47中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每天施用一次。
49.根据权利要求1到47中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每天施用两次。
50.根据权利要求1到47中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每天施用三次。
51.根据权利要求1到50中任一项所述的方法，其进一步包括施用糖皮质激素。
52.根据权利要求51所述的方法，其中与不包括施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法相比，所施用的糖皮质激素的量减少。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所使用的糖皮质激素的量从超生理量减少到生理量。
54.根据权利要求52所述的方法，其中糖皮质激素的量减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％或约60％。
55.根据权利要求52到54中任一项所述的方法，其中与高剂量糖皮质激素疗法相关的症状减少。
56.根据权利要求55所述的方法，其中与高剂量糖皮质激素疗法相关的所述症状为肥胖症、胰岛素抵抗、代谢异常、高血压、心血管疾病或骨质疏松症。
57.根据权利要求51到56中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素为倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松或去炎松。
58.根据权利要求51到57中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素为氢化可的松。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述氢化可的松以小于约15毫克/天的剂量施用。
60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述氢化可的松以小于约10毫克/天的剂量施用。
61.根据权利要求58到60中任一项所述的方法，其中所述氢化可的松以小于约5毫克/天的剂量施用。
62.根据权利要求51到61中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述糖皮质激素同时施用。
63.根据权利要求51到62中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述糖皮质激素按顺序施用。
64.根据权利要求51到62中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述糖皮质激素在24小时之内按顺序施用。
65.根据权利要求51到62中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述糖皮质激素在8小时之内按顺序施用。
66.根据权利要求51到62中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述糖皮质激素在2小时之内按顺序施用。
67.根据权利要求51到62中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和所述糖皮质激素在30分钟之内按顺序施用。
68.根据权利要求1到67中任一项所述的方法，其进一步包括施用盐皮质激素。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述盐皮质激素为氟氢可的松。
70.根据权利要求1到69中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在临睡前施用。
71.根据权利要求1到70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在睡觉前小于约4小时施用。
72.根据权利要求1到70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在睡觉前小于约2小时施用。
73.根据权利要求1到70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在睡觉前小于约30分钟施用。
74.根据权利要求1到70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在晚上施用。
75.根据权利要求1到70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在晚上约10点施用。
76.根据权利要求1到70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在促肾上腺皮质激素(ACTH)的预期昼夜节律释放之时或之前施用。
77.根据权利要求1到70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物在促肾上腺皮质激素(ACTH)的预期昼夜节律释放之前约3-4小时施用。
78.根据权利要求1到77中任一项所述的方法，其中CAH为典型CAH。
79.根据权利要求1到77中任一项所述的方法，其中CAH为非典型CAH。
80.一种治疗有需要的受试者的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的方法，所述方法包括：
(iv)测量所述有需要的受试者的激素水平；
(v)施用化合物1：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(vi)重复步骤(i)和(ii)，直到所述激素水平达到预定范围，然后进行化合物1的每日给药的维持疗法。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述激素为17α-羟基孕酮(17-OHP)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、睾酮或雄烯二酮。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述激素为17-OHP，并且所述预定范围为约200ng/dL到约400ng/dL。
83.根据权利要求81所述的方法，其中所述激素为ACTH，并且所述预定范围为低于约100pg/mL。
84.根据权利要求81所述的方法，其中所述激素为睾酮，并且所述预定范围为约14ng/dL到约76ng/dL。
85.根据权利要求81所述的方法，其中所述激素为雄烯二酮，并且所述预定范围在男性中为约30ng/dL到约150ng/dL。
86.根据权利要求81所述的方法，其中所述激素是雄烯二酮，并且所述预定范围在女性中为约40ng/dL到约200ng/dL。
87.根据权利要求80到86中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约200毫克/天与约1600毫克/天之间的剂量施用。
88.根据权利要求80到87中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约200毫克/天与约1200毫克/天之间的剂量施用。
89.根据权利要求80到88中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约200毫克/天与约1000毫克/天之间的剂量施用。
90.根据权利要求80到89中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约200毫克/天与约800毫克/天之间的剂量施用。
91.根据权利要求80到90中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约200毫克/天与约600毫克/天之间的剂量施用。
92.根据权利要求80到91中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以介于约200毫克/天与约400毫克/天之...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·豪尔顿，H·格伯，M·黄，
申请(专利权)人：云杉生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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