3-苄氧基-四氢吡喃及其制备方法、单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及3‑苄氧基‑四氢吡喃及其制备方法、单一构型的四氢吡喃‑3‑环醇的制备方法，属于医药技术领域。本发明专利技术3‑苄氧基‑四氢吡喃，具有如式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构。本发明专利技术3‑苄氧基‑四氢吡喃，通过将单一构型的2‑苄氧基‑戊烷‑1,5‑二醇通过酸酐催化分子内醚化、一步关环反应生成，可用于制备单一构型的四氢吡喃‑3‑环醇，且制备方法简单，成本低廉，适合大规模生产。

Preparation method of 3 benzyloxyl four pyran hydrogen and its preparation method, a single configuration of four hydrogen alcohol 3 pyran ring

The invention relates to a preparation method of 3 benzyloxyl four pyran hydrogen and its preparation method, a single configuration of four hydrogen alcohol 3 pyran ring, which belongs to the technical field of medicine. The 3 benzyloxy four hydrogen pyran, has the structure as shown in formula I or II. The 3 benzyloxy four hydrogen by pyran, single configuration 2 benzyloxyl 1,5 pentane diol by Anhydride Catalyzed Intramolecular Cyclization Reaction, etherification step generation, can be used for the preparation of a single configuration of four hydrogen 3 pyran ring alcohols, and the preparation method is simple, low cost, suitable for mass production.

【技术实现步骤摘要】
3-苄氧基-四氢吡喃及其制备方法、单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法
本专利技术涉及3-苄氧基-四氢吡喃及其制备方法、单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法，属于医药

技术介绍
四氢吡喃-3-环醇是一种重要的医药中间体，具有重要的用途，例如可以用于合成Mnk1和Mnk2激酶抑制剂，抑制人体肺腺癌细胞增殖并诱导其凋亡；也可以用于合成葡萄糖激酶抑制剂的合成，治疗糖尿病；还可以用于合成ATR激酶抑制剂的合成，应用于肿瘤治疗领域；四氢吡喃-3-环醇作为医药中间体具有重要的应用前景和商业价值。外消旋体四氢吡喃-3-环醇的合成相对简单，已有很多文献报道，例如可以用3,4-二氢吡喃作为原料，采用便宜的商业化试剂如硼烷二甲硫醚，通过硼氢化-氧化反应得到(Heterocycles，2011，82，1267-1282)。然而单一构型的四氢吡喃-3(S)-环醇和四氢吡喃-3(R)-环醇的合成较为困难，目前少有报道，文献报道的方法主要通过手性硼试剂还原，然后氧化得到。二十世纪八十年代中后期，Brown等人(J.Organomet.Chem.1988,341,73-81)通过多年努力，以3,4-二氢吡喃为原料，采用手性硼试剂(+)-二异松蒎烯基硼烷进行还原，得到83％ee的含硼中间体，通过和氨基酸形成硼酸酯结晶后可达99％ee，然后用过氧化氢氧化可以得到高光学活性的四氢吡喃-3(R)-环醇。这些研究虽然得到了高光学纯度四氢吡喃-3-环醇，但手型硼试剂，价格昂贵，对空气和水稳定性差，保存困难，不适合大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供3-苄氧基-四氢吡喃，用来制备单一构型的四氢吡喃-3-环醇。本专利技术第二个目的在于提供一种上述3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法。本专利技术第三个目的在于提供一种单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法，以解决现有技术中单一构型的四氢吡喃-3-环醇难以制备、成本高的技术问题。为实现上述目的，本专利技术的技术方案是：一种3-苄氧基-四氢吡喃，具有式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构，上述3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法，包括以下步骤：1)在氮气保护下，将式Ⅲ或式Ⅳ所示的2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇溶解到第一有机溶剂中，然后加入有机碱和催化剂，得溶液A；2)向步骤1)所得溶液A中加入酸酐溶液，0～50℃反应5～120min，反应结束后分离提纯即得；步骤1)中所述第一有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的任意一种。上述第一有机溶剂优选二氯甲烷。步骤1)中将式Ⅲ或式Ⅳ所示的2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇溶解到第一有机溶剂中，使2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的浓度为0.01～0.5mol/L。优选为0.25mol/L。步骤1)中所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或两种。所述有机碱与2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的物质的量之比2.0～10.0。所述有机碱与2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的物质的量之比进一步优选为3.0。步骤1)中催化剂为4-二甲氨基吡啶。所述4-二甲氨基吡啶与2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的物质的量之比为0～3.0。步骤2)中反应温度优选为20～25℃。反应时间优选为20min。步骤2)中所述分离提纯是在反应结束后加入碳酸氢钠，搅拌5～30min，之后浓缩，加入第三有机溶剂溶解，过滤，滤液经洗涤、干燥、浓缩即得。所述碳酸氢钠与2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的物质的量之比为2～5。所述第三有机溶剂为无水乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的任意一种。优选石油醚。所述洗涤为用饱和氯化钠洗涤。所述干燥为采用无水硫酸钠干燥。所述浓缩为减压浓缩。步骤2)中所述酸酐溶液是将三氟甲磺酸酐或甲磺酸酐溶于第二有机溶剂得到的；所述第二有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的任意一种。上述酸酐优选三氟甲磺酸酐。上述第二有机溶剂优选二氯甲烷。步骤2)酸酐溶液中酸酐与2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的物质的量之比为1.0～2.0。优选为1.0。上述第二有机溶剂体积与第一有机溶剂体积相同。所述式Ⅲ或式Ⅳ所示的2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇由包括以下步骤的制备方法制得：1)将L-谷氨酸或D-谷氨酸与亚硝酸钠溶液于室温反应18h，后经减压浓缩加入甲醇、浓盐酸加热回流24h，再经洗涤、浓缩、过柱得中间化合物a；2)将Ag2O分散到乙酸乙酯中，然后加入化合物a的乙酸乙酯溶液，室温反应30min，加入溴化苄继续反应48h，所得反应体系经分离、纯化得化合物b；3)将LiAlH4分散到无水乙醚中，降温至0℃，氩气保护下加入化合物b的无水乙醚溶液，室温反应48h，将反应体系降至0℃萃取纯化即得。一种单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法，包括以下步骤：将上述单一构型的3-苄氧基-四氢吡喃溶解到第四有机溶剂中，加入还原剂，将体系抽真空后，通入氢气，保持氢气压力在0.5-2个大气压，于25-60℃反应12-72h，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，过柱即得。所述抽真空具体为用水泵减压抽真空，抽真空后通入氢气。上述减压抽真空和通入氢气的步骤重复三次。所述第四有机溶剂为无水甲醇、异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的任意一种或几种。优选无水甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂。所述还原剂为氢氧化钯、钯碳、雷尼镍中的任意一种。优选氢氧化钯。上述反应时间优选16h。上述氢气压力优选1个大气压。上述过滤优选硅藻土过滤。上述过柱所用洗脱溶剂为石油醚、乙酸乙酯的混合液。所述石油醚与乙酸乙酯的体积比为50:1～3:1。本专利技术单一构型的3-苄氧基-四氢吡喃，通过将单一构型的2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇通过酸酐催化分子内醚化、一步关环反应生成。本专利技术单一构型的四氢吡喃-3-环醇的制备方法，通过将单一构型的3-苄氧基-四氢吡喃氢解脱苄基得到光学纯度值大于97％的四氢吡喃-3(S)-环醇和四氢吡喃-3(R)-环醇中间体，合成方法简单，条件温和，成本低廉，适合大规模生产。附图说明图1为(E)-(S)-四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯的HPLC图谱；图2为混合构型的(E)-四氢-2H-吡喃-3-肉桂酸酯的HPLC图。具体实施方式实施例1S-2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇的合成：将L-谷氨酸60g(0.41mol)溶解到120ml浓盐酸中，加入60ml水，降温至-5℃，在此温度下滴加亚硝酸钠溶液，亚硝酸钠溶液是将42g(0.62mol)亚硝酸钠溶解于40ml水中得到的，将亚硝酸钠溶液滴加完毕后升到室温，反应18h，反应结束后将反应液减压浓缩，温度低于50℃，残留物用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，再次减压浓缩后直接加入到300ml无水甲醇中，加入0.3ml浓盐酸，加热回流24h，反应结束后降到室温，加入乙酸乙酯600ml，用饱和碳酸氢钠200ml洗2次，饱和氯化钠溶液洗3次，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，过柱，过柱时以乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂进行梯度洗脱，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比变化范围为1：20～1:1，过柱后可以得到化合物a，为无色油状物(58g，0.33mol)；在氩气保护下，将Ag2O87g(0.375mol)本文档来自技高网...

【技术保护点】
3‑苄氧基‑四氢吡喃，其特征在于，具有如式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构，

【技术特征摘要】
1.3-苄氧基-四氢吡喃，其特征在于，具有如式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构，2.如权利要求1所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)在氮气保护下，将式Ⅲ或式Ⅳ所示的2-苄氧基-戊烷-1,5-二醇溶解到第一有机溶剂中，然后加入有机碱和催化剂，得溶液A；2)向步骤1)所得溶液A中加入酸酐溶液，0～50℃反应5～120min，反应结束后分离提纯即得；3.如权利要求2所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述第一有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环中的任意一种。4.如权利要求2所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或两种。5.如权利要求2所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法，其特征在于，步骤1)中催化剂为4-二甲氨基吡啶。6.如权利要求2所述的3-苄氧基-四氢吡喃的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述分离提纯是在反应结束后加入碳酸氢钠，搅拌...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴豫生，耿阳，邹大鹏，牛成山，李敬亚，郑茂林，梁阿朋，
申请(专利权)人：郑州泰基鸿诺医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41