一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法。具体地，本发明专利技术涉及用于制备曲前列尼尔(treprostinil，如式(I)所示)的式(VI)所示化合物，其制备方法，以及通过该化合物制备曲前列尼尔的方法。所述制备曲前列尼尔的方法为：通过如式(VI)所示的化合物的还原和羟基脱保护得到如式(III)所示的化合物，如式(III)所示的化合物与氯乙腈反应后水解制得如式(I)所示的曲前列尼尔。该方法操作简便，合成收率高，适于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法本申请是中国专利申请号为201210556734.9，专利技术名称为“一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法”，申请日为2012年12月20日的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法。
技术介绍
肺动脉高压是由各种原因引起的静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压大于或等于25mmHg的一组临床病理生理综合症。作为一种临床常见的心血管疾病，肺动脉高压通过肺小动脉的血管痉挛，内膜增生和重构导致肺血管阻力增加，最终可导致右心衰竭，甚至死亡。作为治疗肺动脉高压的靶向药物，前列环素(PGI2)可以促进肺血管舒张，抑制血小板聚集和血栓形成，刺激血栓溶解，抑制肺血管重塑，从而降低肺动脉压力和肺血管阻力，对肺动脉高压具有显著疗效。2003年，以PGI2的钠盐为主要成分的依前列醇(Flolan)是美国食物药品管理局(FDA)批准的第一种用于治疗肺动脉高压的前列环素类药物。但是由于PGI2在25摄氏度、pH值7.6的环境中半衰期约为10分钟，依前列醇在人体循环中有效的作用时间为3－5分钟，因此这种治疗需要静脉持续给药，并且输注前要低温避光保存。这在一定程度上限制了依前列醇的广泛应用，同时也促进了对具有更好稳定性和生物活性的PGI2衍生物的探索。考虑到PGI2结构中的烯基醚在弱酸环境中的水解可能是导致PGI2不稳定性的主要原因，科学研究者通过修饰或者改变烯基醚来寻找化学性质稳定的替代衍生物。通过用酚基醚的官能团来替代烯基醚，人们发现曲前列尼尔(Treprostinil，化学结构如式(I)所示)是治疗肺动脉高压的合适替代品。曲前列尼尔具有很好的稳定性，在循环中的半衰期达到4个小时，在25摄氏度条件下可保存五年不会分解；并且药物在通过肺部时也不会分解。同时曲前列尼尔具有很好的生物活性，在治疗肺动脉高压，外周血管疾病，缺血性病变，治疗改善肾功能，神经性足部溃疡，哮喘，甚至治疗癌症方面都有很好的疗效。特别在治疗肺动脉高压方面，以曲前列尼尔的钠盐为主要成分的新药Remodulin在2004年获得美国食物药品管理局(FDA)批准上市。由于曲前列尼尔分子具有稠环结构并且具有多个手性中心，其合成过程比较复杂。Aristoff等人首次报道了曲前列尼尔的合成方法(TetrahedronLett.1982,23,2067-2070)，其合成策略是首先合成C环(五元环)，然后通过1,4-加成反应引入A环(芳香环)，最后Friedel-Crafts反应关环形成B环(六元环)(如方案1所示)。多步合成得到化合物1，烯烃化反应将化合物1中的酮转化为烯烃2；硼氢化反应从位阻较小的正面进攻得到化合物3，同时构建了C环上的手性中心；Friedel-Crafts反应关环构建了B环，从而最终成功合成曲前列尼尔的主要骨架。此手性合成路线共需要36步反应，过于冗长，不利于大规模合成。方案1、Aristoff合成法之一随后，Aristoff等人又开发了另外一种合成方法(J.Am.Chem.Soc.1985,107,7967-7974)，即通过易购原料5来引入A环和B环，再用Wadsworth-Emmons-Wittig反应来合成C环(如方案2所示)。通过化合物5的卞位羰基化得到化合物6；在羰基邻位上烯丙基化，然后卞位脱羰基得到消旋化合物7；烯烃氧化从而得到内酯8；Wadsworth-Emmons-Wittig反应最后形成C环(无手性)，氢化反应和硼氢化钠在碱性条件下的还原反应确定了C环上的另两个手性中心，从而构建曲前列尼尔的主要骨架。此合成路线共十四步反应，合成相对简洁，但得到的是消旋的曲前列尼尔，由于没有找到合适的手性拆分试剂，故无法大量合成光学纯的曲前列尼尔。方案2、Aristoff合成法之二在Aristoff合成方法的基础上，Fuchs等人报到了曲前列尼尔合成方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.1991,1,79-82)，其合成策略为：首先合成C环，然后通过1,4-加成反应引入A环，再一次通过1,4-加成反应关环形成B环(如方案3所示)。多步合成得到手性化合物13，与铜试剂12的1,4-加成反应引入A环；脱保护形成卞基氯15；再一次1,4-加成反应关环形成B环得到化合物16；最后脱苯磺酰基可以成功构建曲前列尼尔的主要骨架(2:1的顺反异构比)。此手性合成路线相对简短，但是脱苯磺酰基的反应过程中，C环上的手性中心会消除，仅能得到2:1的顺反异构比，由于没有发现经济有效的分离手段，也无法大量合成光学纯的曲前列尼尔。方案3、Fuchs合成法Moriarty等人报道了利用Pauson-Khand环化反应合成曲前列尼尔的方法(J.Org.Chem.2004,69,1890-1902)，合成策略为：是通过易购原料来引入A环，然后用Pauson-Khand环化反应同时构建B环和C环(如方案4所示)。通过对多步合成得到的化合物18的CBS不对称还原构建一手性中心，得到环化反应前体化合物19；Pauson-Khand环化反应得到B环和C环，并且在已有手性中心的作用下构建了C环上的另一手性中心；氢化还原脱掉了卞位的手性控制基团，同时还原了不饱和烯酮得到顺式化合物21(羰基的邻位4:1的正反异构化)；硼氢化钠在碱性条件下的还原反应既还原了羰基又确定了其邻位的手性中心，从而得到曲前列尼尔的主要骨架。此手性合成路线有很好手性控制，但需要用过量的昂贵的手性CBS试剂和八羰基二钴，合成成本较高。方案4、Moriarty合成法由于曲前列尼尔在医学上的重要意义和曲前列尼尔分子的合成复杂性，迫切需要开发更多适用于大规模生产的有效方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一种如式(VI)所示的化合物，该化合物可用于制备曲前列尼尔，其中，P1，P2和P3各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P3为氢或-SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1-10的直链或支链烷基、C3-10的环烷基、或取代或非取代的C6-10芳基。本专利技术另一方面提供了化合物(VI)的制备方法，其可以采用下列合成路线，其中，P1，P2和P3各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P3为氢或-SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1-10的直链或支链烷基、C3-10的环烷基、或取代或非取代的C6-10芳基。化合物(VI)可以通过化合物(VII)与八羰基二钴(Co2(CO)8)反应得到(Pauson-Khand反应，参考文献：J.Org.Chem.2004,69,1890)；也可以通过化合物(VII)在氯化钯催化作用下与一氧化碳反应得到(钯催化Pauson-Khand反应，参考文献：J.Org.Chem.2009,74,1657)，使用钯催化Pauson-Khand反应可以避免使用昂贵的危险试剂八羰基二钴，从而使得合成过程更加安全，并且可以降低合成成本。在本专利技术的一个优选的实施方案中，式(V本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(VIII)所示的化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式(VIII)所示的化合物，其中，其中，P1，P2各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选P1为氢、取代或非取代的C1-10烷基，P2为氢、取代或非取代的C1-10烷基。2.一种如权利要求1所述的式(VIII)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括化合物(X)在手性化合物和有机锌化合物的作用下与化合物(IX)反应得到化合物(VIII)的步骤，其中，P1、P2如权利要求1中所定义，所述的手性化合物为如式XIII所示的化合物，其中，Ar1和Ar2为取代或非取代的芳基，所述芳基选自苯基或萘基，其任选被1-5个选自卤素、三氟甲基、甲氧基、氨基、氰基、硝基、苯基或C1-6烷基的取代基取代，优选为苯基；R为取代或非取代的C1-6烷基，优选R为甲基。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的有机锌化合物为ZnR’2,其中R’为取代或非取代的C1-6烷基，优选R’为甲基。4.一种如权利要求1所述的式(VIII)所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤，1)化合物(X)与化合物(IX)反应得到化合物(XIV)，2)化合物(XIV)经过氧化得到化合物(XV)，3)化合物(XV)在手性试剂的作用下不对称还原得到化合物(VIII)；其中，P1、P2如权利要求1中所定义。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤1)的反应在碱的作用下进行，优选所述的碱为有机锂化合物，更优选为正丁基锂。6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于步骤3)中所述的手性试剂为(R)-CBS试剂。7.一种式(X)所示的化合物，其中，P1如权利要求1中所定义。8.一种如权利要求7所述的式(X)所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，1)化合物(XVI)与化合物(XII)反应得到化合物(XI)，2)化合物(XI)在碱的作用下得到化合物(X)，其中，P1如权利要求1中所定义，R4为-SiR1R2R3，其中R1、R2和R3各自分别为C1-10的直链或支链烷基、C3-10的环烷基、或取代或非取代的C6-10芳基。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤1)所述反应在碱的作用下进行，优选所述的碱为有机金属锂化合物，更优选为正丁基锂。10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的碱为无机碱，优选氢氧化钠。11.一种式(XI)所示的化合物，其中，P1和R4如权利要求8中所定义。12.一种曲前列尼尔的制备方法，包括如下步骤，化合物(VI)经过还原得到化合物(V)，化合物(V)经过还原得到化合物(IV)，化合物(IV)脱除保护基后得到化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，郭鹏飞，季维，
申请(专利权)人：江苏盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32