HLA‑B27同二聚体用于癌症治疗的用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗或预防癌症的HLA‑B27Fc同二聚体或HLA‑B27Fc融合蛋白。所述Fc同二聚体包含第一和第二单体或者由第一和第二单体组成，并且每个单体包含HLA‑B27链。所述Fc融合蛋白进一步包含稳定多肽序列的蛋白质及可选地，氨基酸接头。本发明专利技术的另一方面提供了包含HLA‑B27Fc同二聚体和免疫检查点抑制剂的组合药物。

HLA B27 with two dimers for use in cancer treatment

The invention relates to a method for treating or preventing cancer HLA B27Fc with two dimers or HLA fusion protein B27Fc. The Fc two dimer contains a first and a second monomer or by the first and the second monomer composition, and each monomer contains HLA B27 chain. The Fc fusion protein further comprises proteins stabilizing the polypeptide sequence and optionally an amino acid junction. Another aspect of the invention provides a drug combination with two B27Fc HLA dimer and immune checkpoint inhibitors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HLA-B27同二聚体用于癌症治疗的用途本专利技术涉及HLA-B27开放型构象异构体用于预防或治疗癌症的用途。人类白细胞抗原(HLA)属于典型的主要组织相容性复合体(MHC)蛋白家族。HLA复合体有助于免疫系统区分身体自身的蛋白质与由诸如病毒和细菌等外来入侵物产生的蛋白质。人类具有三种主要的MHCI类基因，其被称为HLA-A、HLA-B和HLA-C。HLA基因有许多可能的变化，允许每个人的免疫系统对广泛的外来入侵物做出反应。某些HLA基因具有数百个鉴定版本(等位基因)，其各被赋予特定数字(诸如HLA-B27)。紧密相关的等位基因被分类在一起；例如，至少40个非常相似的等位基因是HLA-B27的亚型。这些亚型被指定为HLA-B*2701至HLA-B*2743。典型的MHC-I分子(在人类中指定为HLA-I)是三聚体结构，其包含与β2-微球蛋白(β2m)和小肽非共价结合的具有三个细胞外结构域(a1、a2和a3)的膜结合重链。HLAI重链可以以不与β2-微球蛋白或肽结合的形式存在。这些形式被称为开放型构象异构体。作为所有其他HLA分子，HLA-B27的主要功能是将细胞衍生肽呈递给CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，作为适应性免疫应答的一部分。在正常生理条件下，HLA-B27分子形成由B27重链、β2-微球蛋白和肽组成的异源三聚体复合体，其源自自身蛋白、病毒或细菌。在这方面，HLA-B27类似于所有其他I类HLA等位基因。然而，HLA-B27还可以作为缺少β2m-微球蛋白和肽的游离重链在细胞中存在，其也称为HLA-B27开放型构象异构体。此外，通过在67位(Cys67)和164位(Cys164)处的半胱氨酸的二硫键形成，HLA-B27开放型构象异构体的生化性质还可以诱导无β2m重链同二聚体的形成(Antoniou等.，JBC，2003，279，8895-8902)。B27开放型构象异构体的形成不被肽的存在所改变，因此B27开放型构象异构体分子可以结合肽或不结合肽而存在。B27开放型构象异构体与+HLA-B27患者中的脊柱关节炎(SpA)的发展有关。HLA-B27的拥有与脊柱关节病，患有炎症性肠病(IBD)的患者中的包括强直性脊柱炎(AS)、银屑病性关节炎、肠病性关节炎的一组相关疾病，特异性胃肠道和泌尿生殖器感染后的反应性关节炎，以及青少年SpA的发展密切相关，最受认可的是AS。B27开放型构象异构体的细胞表面表达的表现导致免疫调节白细胞受体可能与B27开放型构象异构体特异性相互作用的建议。B27开放型构象异构体与免疫调节受体的相互作用如何导致AS是尚未确定的。多种免疫调节受体可识别B27开放型构象异构体(除了T细胞受体(TCR))。所述受体包括杀手免疫球蛋白样受体(KIR)和白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)，其在多种类型的白细胞上表达，包括NK细胞、NKT细胞、单核细胞、巨噬细胞、DC和T细胞。癌症是一组以经历不受控制和破坏性生长的身体异常细胞为特征的疾病。肿瘤细胞可以遍布全身并转移而形成肿瘤；这种生长模式被称为恶性。术语和定义氨基酸序列从氨基到羧基末端给出。序列位置的大写字母指单字母代码中的L-氨基酸(Stryer，Biochemistry，第3版，第21页)。在本说明书的背景下，术语序列同一性和序列同一性的百分比是指通过比较两个比对序列确定的值。序列比对方法是本领域公知的。用于比较序列的比对可通过Smith和Waterman(Adv.Appl.Math.2：482(1981))的局部同源算法，通过Needleman和Wunsch(J.Mol.Biol.48：443(1970))的全局比对算法，通过Pearson和Lipman(Proc.Nat.Acad.Sci.85：2444(1988))的相似性检索或通过这些算法的计算机化实施而进行，其包括但不限于：CLUSTAL、GAP、BESTFIT、BLAST、FASTA和TFASTA。除非另有说明，本文提供的序列同一性值是指使用利用默认参数的BLAST程序套件获得的值(Altschul等.，J.Mol.Biol.215：403-410(1990))。用于进行BLAST分析的软件是公共可得的，例如，通过国家生物技术信息中心(http：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/)。用于氨基酸序列比对的一个实例是使用默认设置的BLASTP算法，如：期望阈值：10；字长：3；查询范围内的最大匹配：0；矩阵：BLOSUM62；空位代价：存在11，延伸1；组成调整：条件性组成得分矩阵调整。用于核酸序列比对的一个所述实例是使用默认设置的BLASTN算法：期望阈值：10；字长：28；查询范围内的最大匹配：0；匹配/不匹配得分：1.-2；空位代价：线性。在本说明书的背景下，术语主要组织相容性复合体(MHC)以其在细胞生物学和生物化学领域中已知的含义使用；它是指展示蛋白质的特定部分(肽)的细胞表面分子，也被称为表位。存在两个主要类别的MHC分子：I类和II类。MHCI类重链分子通常(即，当不是以开放型构象异构体形式时)作为与非MHC分子β2-微球蛋白的单元相连的α链存在。α链在从N末端到C末端的方向上包含信号肽、三个细胞外结构域(α1-3，α1在N末端)、跨膜区和C末端胞质尾。展示或呈递的肽在α1/α2结构域的中心区域被肽结合槽保持。在本说明书的背景下，术语β2-微球蛋白结构域以其在细胞生物学和生物化学领域中已知的含义使用；它是指作为MHCI类异二聚体分子一部分的非MHC分子。换句话说，它组成MHCI类异二聚体的β链。在本说明书的背景下，术语人白细胞抗原(HLA)以其在细胞生物学和生物化学领域中已知的含义使用；它是指编码人类MHCI类蛋白的基因座。HLA中三个主要的MHCI类基因是HLA-A、HLA-B和HLA-C，并且所有这些基因都具有不同数量的等位基因，例如HLA-B具有3590个已知等位基因。紧密相关的等位基因在某个等位基因的亚组中组合。例如，等位基因HLA-B27具有大于160个紧密相关的等位基因，根据HLA系统因子WHO命名委员会，其被标记为HLA-B*27:01:00至HLA-B*27:99:00。所有已知的HLA基因及其各等位基因的全长或部分序列对于本领域技术人员在专业数据库中可得，如IMGT/HLA(http：//www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/)。在本说明书的背景下，术语抗体以其在细胞生物学和免疫学领域中已知的含义使用；它是指包括但不限于免疫球蛋白G型(IgG)、A型(IgA)、D型(IgD)、E型(IgE)或M型(IgM)的完整抗体，任何抗原结合片段或其单链及相关或衍生构建体。完整抗体是包含通过二硫键相连的至少两个重(H)链和两个轻(L)链的糖蛋白。每个重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(CH)组成。重链恒定区由CH1、CH2和CH3三个结构域组成。每个轻链由轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区(CL)组成。轻链恒定区由一个结构域CL组成。重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与包括免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)和经典补体系统的第一组分的宿主组织或因子的结合。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗或预防癌症的HLA‑B27蛋白同二聚体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.04 EP 15153863.41.一种用于治疗或预防癌症的HLA-B27蛋白同二聚体。2.一种用于治疗或预防癌症的HLA-B27融合蛋白同二聚体，其中，所述同二聚体包含第一单体和第二单体或者由第一单体和第二单体组成，并且每个单体独立于其他单体地包含：i.HLA-B27重链，和ii.Fc(可结晶片段)，和iii.可选地，连接HLA-B27链和Fc片段的氨基酸接头。3.如权利要求2所述的用于治疗或预防癌症的HLA-B27融合蛋白同二聚体，其中，所述第一单体和所述第二单体相同。4.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防癌症的HLA-B27蛋白同二聚体，其另外包含肽表位片段。5.如权利要求2或3中任一项所述的用于治疗或预防癌症的HLA-B27融合蛋白同二聚体，其中，所述单体另外包含肽表位片段。6.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防癌症的HLA-B27融合蛋白同二聚体，其中，所述HLA-B27链仅由HLA-B27α1、α2和α3结构域组成。7.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防癌症的HLA-B27融合蛋白同二聚体，其中，所述HLA-B27链包含跨膜结构域并且不包含细胞内结构域(胞质尾)。8.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防癌症的HLA-B27融合蛋白同二聚体，其中，所述HLA-B27链与由连续编号的SEQIDNO006至SEQIDNO172的SEQIDNO识别的序列中的任一个具有≥70％、≥80％、≥85％、≥90％、≥92％、≥93％、≥94％、≥95％、≥96％、≥97％或≥98％或100％的序列同一性。9.如前述权利要求中任一项所述的用于治疗或预防癌症的HLA-B27融合蛋白同二聚体，其中，二硫键...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·马罗金·贝伦扎兰，C·伦纳，U·佩特劳施，
申请(专利权)人：苏黎世大学，巴塞尔大学，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH