一种APE1抑制剂及其在制备用于治疗肿瘤和血管异常增生性疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于分子生物、生化和病原学领域，公开了一种APE1抑制剂及其在制备用于治疗肿瘤和血管异常增生性疾病药物中的应用。该APE1抑制剂具有如下式1所示的结构，其通过抑制APE1的氧化还原端的活性从多个方面同时抑制肿瘤的形成过程，与APE1现有抑制剂E3330相比，表现出细胞毒性较小的同时，抗病毒、抗血管增生、抗细胞侵袭等更高的活性。其在治疗多种恶性肿瘤如卡波氏肉瘤，骨肉瘤，胰腺癌，膀胱癌，卵巢癌等癌症以及其他异常血管增生性疾病如老年黄斑病变等均有很大的应用前景。

APE1 inhibitor and its application in preparing medicine for treating tumor and vascular abnormal hyperplasia disease

The present invention belongs to the field of molecular biology, biochemistry and aetiology, and discloses an APE1 inhibitor and its application in preparing medicine for treating tumor and vascular abnormal hyperplasia disease. The APE1 inhibitor has following structure shown in Formula 1, its forming process by inhibiting the oxidation reduction of APE1 end activity from many aspects and tumor suppression, compared with the existing APE1 inhibitor E3330 showed less cytotoxic and antiviral, anti angiogenesis, anti cell invasion and higher activity. In the treatment of various malignant tumors such as Kaposi's sarcoma, osteosarcoma, pancreatic cancer, bladder cancer, ovarian cancer and the application prospect of other abnormal vascular proliferative diseases such as age-related macular lesions significantly.

【技术实现步骤摘要】
一种APE1抑制剂及其在制备用于治疗肿瘤和血管异常增生性疾病药物中的应用
本专利技术属于分子生物、生化和病原学领域，具体涉及一种APE1抑制剂及其在制备用于治疗依赖APE1氧化还原端功能的相关的肿瘤和血管异常增生性疾病药物中的应用。
技术介绍
脱嘌呤脱嘧啶核酸内切酶/氧化还原因子(APE-1)是一个极其重要的胞内双功能蛋白。其C端参与DNA错配后的碱基切除修复；N端含有氧化还原的活性，可以将氧化态无活性的转录因子还原成还原态有活性的转录因子，有活性的转录因子可以结合下游DNA的启动子序列启动下游基因的表达，对细胞增殖、凋亡和分化有着重要的影响。其下游调控的转录因子包括有HIF-1α、Egr-1、AP-1、NF-κB、CREB(cAMPresponseelementbindingprotein)、p53等。研究发现，APE-1与肿瘤的关系非常密切。已经发现APE-1的蛋白表达水平在多种恶性肿瘤中均有升高如胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症等。临床上常采用普通的化疗和放疗对上述肿瘤进行治疗。但是复发率均很高，并且易产生耐药性。这与肿瘤处的高表达的APE1密切相关。APE1可以修复放疗造成的肿瘤细胞的DNA损伤，还原放疗产生的超氧离子，维持肿瘤处的抗氧化状态。这为我们开辟了一条新的思路，可以以APE1为作用靶标，使用APE1的抑制剂对上述肿瘤进行治疗。在细胞学水平使用APE1的氧化还原端抑制剂E3330可以抑制胰腺癌细胞，神经胶质瘤细胞的增殖，促进细胞的凋亡。该项研究，有待进一步在动物学水平进行验证。此外，在部分肿瘤组织中的APE-1与正常组织的亚细胞定位不一样；如：在肿瘤干细胞中APE-1主要分布在细胞核；在肺癌，膀胱癌中APE-1则在核和包浆中都有分布，膀胱癌患者在血液中都能检测到APE1的蛋白水平，提示APE1可以以某种形式向外分泌。临床上，有报道可以用血清中APE-1蛋白的表达水平作为膀胱癌的生物标记物用于膀胱癌恶性程度的诊断，还可以根据其表达水平对治疗效果进行评估。有研究证明，APE-1的氧化还原功能与体内异常的血管增生有关联，使用APE-1的N端抑制剂E3330可以减少血管相关细胞因子VEGF的分泌，减少细胞表面VEGF-R的表达来抑制血管的新生。除此之外，E3330还可抑制内皮前体细胞向CD31+的内皮细胞分化，抑制内皮细胞和内皮前体细胞的增殖。老年黄斑病变是导致老年人失明的首要原因，而老年黄斑病变主要是由于视网膜底部血管的异常增生导致的。直接使用VEGF的拮抗剂只能产生短暂的疗效并不能从根本上根治该疾病。体内和体外研究表明，APE1的氧化还原端抑制剂E3330可以阻断视网膜细胞的成管能力，并在动物学水平使用眼部血管增生模型得到了验证。这提示我们APE1的抑制剂有利于治疗血管增生异常的疾病。此外，APE1与炎症也有关系，APE-1可以通过AP-1调控IL-6、IL-8等炎症细胞因子的分泌，通过调控微环境来影响炎症性疾病的发生。卡波氏肉瘤是一种特殊的肿瘤，卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是导致该病发生的病原体。卡波氏肉瘤在发病早期还不能称之为肉瘤，因为从病人身上取下的肿瘤组织不具备无性克隆增殖的能力，不能分离得到一株卡波氏肉瘤的细胞系，发病晚期以肿瘤损伤处丰富的血管生成因子，紊乱的炎症细胞因子和恶性增殖的纺锤状细胞为特征。同时具备异常血管增生，炎症侵润和恶性增殖的肿瘤细胞，是一种很好的模型用来研究APE1与肿瘤，血管和炎症性疾病的关系。APE1的功能对于肿瘤的生存和生长至关重要，而现在以APE1的氧化还原端为靶标的抑制剂屈指可数，大多都是E3330的结构类似物。
技术实现思路
为了解决现有技术中的缺点和不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种APE1抑制剂。本专利技术的另一目的在于提供上述APE1抑制剂的应用。本专利技术目的通过以下技术方案实现：一种APE1抑制剂，该APE1抑制剂具有如下式1所示的结构(以下全文称之为C10化合物)：该APE1抑制剂具有如下式2所示的结构：其中R1与R2分别为五元环、六元环或者苯并联化合物，五元环为呋喃、噻吩、吡咯、噻唑或咪唑，六元环为吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪，苯并联化合物为吲哚或异吲哚类化合物。所述R1与R2分别优选为环己基或取代的环己基。该APE1抑制剂具有如下式3所示的结构：其中R为C、N、S或O元素；R1、R2、R3、R4、R5或R6分别为氢，或各种饱和或者不饱和、含环或者不含环、环上有取代基或者无取代基的烷基化合物。该APE1抑制剂具有如下式4所示的结构：其中R为C、N、S或O元素；R1、R2、R3、R4、R5或R6分别为氢，或各种饱和或者不饱和、含环或者不含环、环上有取代基或者无取代基的烷基化合物。上述APE1抑制剂在制备用于治疗依赖APE1氧化还原端功能的相关性疾病药物中的应用。该APE1抑制剂以APE1为作用靶标，可以抑制APE的氧化还原端功能。上述APE1抑制剂在制备用于治疗肿瘤和血管异常增生性疾病药物中的应用。所述肿瘤包括卡波氏肉瘤、鼻咽癌或宫颈癌这些由于病毒引起的肿瘤。所述肿瘤还包括胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神经胶质瘤、骨肉瘤、卵巢癌或乳腺癌。所述血管异常增生性疾病包括老年黄斑病变。上述APE1抑制剂可以通过药物制剂的方式制备成各种类型的药物用于治疗相关肿瘤和血管增生性疾病。以上述APE1抑制剂为有效成分，以抑制APE1的氧化还原端为特异性的作用机理，将这些化合物通过药物制剂的方式做成任何片剂、凝胶剂、胶囊、分散剂、注射剂、喷雾剂、口服液等药学上可接受的载体和/或赋形剂均属于本专利技术的保护范畴。上述化合物药学上可接受的盐类或酯类，如将上述APE1抑制剂做成盐酸盐，磷酸呀，硫酸盐，碳酸盐等；以抗APE1的氧化还原端为作用机理用来治疗上述肿瘤和血管增生性疾病，也同样属于本专利技术的保护范畴。同时，专利技术提供了上述APE1抑制剂的药物组合物，或者复方制剂，凡是以上述APE1抑制剂为药物主要有效成分者，用来抑制APE1的氧化还原端治疗上述疾病均属于本专利技术的保护范畴。将上述APE1抑制剂与临床上现有的抗肿瘤药物联合用药，如顺铂，青蒿素等抗肿瘤药物是通过其他的作用机理，这些化合物主要通过抑制APE1来起作用的，此类给药方式应属于本专利技术的保护范畴。本专利技术的原理是：在早期的大规模药物筛选中，本专利技术人发现C10化合物和C10化合物的结构类似物具有非常好的抑制APE1氧化还原端的能力而不影响APE1的DNA修复功能。是一种特性性的抑制剂，选择性的抑制APE1的氧化还原端。通过在细胞水平的进一步实验发现，C10化合物可以有效抑制KSHV和EBV裂解复制，且细胞毒性很小。在动物学水平以C10化合物对小鼠进行口服给药能有效阻止鼠的γ疱疹病毒在小鼠体内的复制。C10化合物在细胞水平和动物水平能有效抑制KSHV诱导的血管异常性增生和炎症因子的分泌，能从多个方面同时阻断KSHV促进的病理进程。以C10化合物对其他肿瘤细胞的药效进行评估，发现C10化合物能同时抑制鼻咽癌，骨肉瘤等肿瘤细胞的增殖。这一新型APE1的抑制剂C10化合物或C10的结构类似物可用于治疗KSHV、EBV感染引起的相关肿瘤，其中包括：卡波西氏肉瘤(经典型卡波氏肉瘤、艾滋病相关型卡波西氏肉瘤、器官移植相关本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种APE1抑制剂，其特征在于：该APE1抑制剂具有如下式1所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种APE1抑制剂，其特征在于：该APE1抑制剂具有如下式1所示的结构：2.根据权利要求1所述的一种APE1抑制剂，其特征在于：该APE1抑制剂具有如下式2所示的结构：其中R1与R2分别为五元环、六元环或者苯并联化合物，五元环为呋喃、噻吩、吡咯、噻唑或咪唑，六元环为吡啶、吡嗪、嘧啶或哒嗪，苯并联化合物为吲哚或异吲哚类化合物。3.根据权利要求2所述的一种APE1抑制剂，其特征在于：所述R1与R2分别为环己基或取代的环己基。4.根据权利要求1所述的一种APE1抑制剂，其特征在于：该APE1抑制剂具有如下式3所示的结构：其中R为C、N、S或O元素；R1、R2、R3、R4、R5或R6分别为氢，或各种饱和或者不饱和、含环或者不含环、环上有取代基或者无取代基的烷基化合物。5.根据权利要求1所述的一...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁岩，徐峻，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44