PPARγ活化剂制造技术

一种PPARγ活化剂，其特征在于，含有式(1)所表示的丁烯羟酸内酯化合物或其药学上容许的盐。式(1)中，R1表示氢原子、磷酸基、脂肪酸基、也可以具有取代基的碳原子数为1～4的烷基或也可以具有取代基的糖残基，R2表示苯基、甲基苯基、二甲基苯基、乙基苯基、苄基、甲基苄基、二甲基苄基、乙基苄基、苯乙基、甲基苯乙基、二甲基苯乙基或乙基苯乙基。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可以用于脂质代谢活化剂、抗糖尿病剂或肥胖症、生活习惯病等的预防·改善等的PPARγ活化剂。
技术介绍
香醋（香醋）是主要使糯米发酵并长时间熟化而制造的发酵食品，在中国自古以来被用作醋调味料。香醋与在日本一般使用的醋即米醋相比，氨基酸等有机化合物的含有率高，近年来在日本也作为有益于健康的保持增进的健康食品而人气升高。例如，本专利技术人们在专利文献1中公开了含有香醋的低级链烷醇萃取物作为有效成分的过氧化物酶体增殖剂激活受体α活化剂及γ活化剂。据此，记载了在香醋的低级链烷醇萃取物中确认到了参与脂肪酸氧化的刺激及血清脂质的介导作用并改善糖代谢的过氧化物酶体增殖剂激活受体（PPAR）α的活化作用、以及参与脂肪细胞的分化并带来血糖值及血中脂质的降低等的PPARγ的活化作用。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开2009-249322号公报
技术实现思路
专利技术所要解决的问题然而，专利文献1中公开的PPAR活化剂是通过将香醋以低级链烷醇进行萃取而得到的萃取物，关于该萃取物的PPARγ活化作用的效果确认，在参照一般生物体内而调整了反应条件的实验体系中进行，确认在将香醋的低级链烷醇萃取物以1.0%（即10000ppm）这样高的比例添加到细胞培养液中的情况下，可见PPARγ活化作用。因而，在将该香醋的低级链烷醇萃取物作为PPARγ活化剂使用时，必须将其大量地添加或摄取。此外，专利文献1中公开的香醋的低级链烷醇萃取物是包含多种成分的混合物，没有示出作为PPAR活化剂的有效成分具体是何物。因此，本专利技术的目的在于鉴定香醋中包含的具有优异的PPAR活化作用的有效成分，提供包含该有效成分的PPAR活化剂。用于解决问题的方法为了解决上述课题，本专利技术人们对香醋实施各种分级处理，并对所得到的分级物进行了研究，结果发现了具有优异的PPAR活化作用的丁烯羟酸内酯化合物。即，本专利技术的PPARγ活化剂含有式（1）所表示的丁烯羟酸内酯化合物或其药学上容许的盐。[化学式1][式（1）中，R1表示氢原子、磷酸基、脂肪酸基、也可以具有取代基的碳原子数为1～4的烷基或也可以具有取代基的糖残基，R2表示苯基、甲基苯基、二甲基苯基、乙基苯基、苄基、甲基苄基、二甲基苄基、乙基苄基、苯乙基、甲基苯乙基、二甲基苯乙基或乙基苯乙基。]该丁烯羟酸内酯化合物具有PPARγ配体活性，且具有使PPARγ活化的作用。此外，该丁烯羟酸内酯化合物特别具有将白色脂肪细胞变得褐色脂肪细胞化而使脂质代谢活化的作用。进而，该丁烯羟酸内酯化合物对糖尿病、胰岛素抵抗性、高脂血症、高血压、动脉硬化、内脏脂肪型肥胖、皮下脂肪蓄积、体重增加、瘦素抵抗性、脂肪肝或生活习惯病等PPARγ所参与的病理状态、症状或疾病的预防、改善或治疗等是有效的。此外，本专利技术的PPARγ活化剂优选在上述的式（1）中，R1为氢原子、磷酸基或也可以具有取代基的糖残基，R2为苯基、4-甲基苯基、苄基或4-甲基苄基。由此，可选择具有水溶性的性质且作为PPARγ活化剂而适合的丁烯羟酸内酯化合物。此外，本专利技术的药物为用于预防或治疗选自由糖尿病、胰岛素抵抗性、肥胖症、体重增加、内脏脂肪蓄积、皮下脂肪蓄积、瘦素抵抗性、脂质代谢异常、高脂血症、动脉硬化及代谢综合征组成的组中的至少一种疾病的药物，含有上述的PPARγ活化剂。由此，可选择包含上述的丁烯羟酸内酯化合物的PPARγ活化剂的适合的用途。此外，本专利技术的补充剂为用于预防或改善选自由糖尿病、胰岛素抵抗性、肥胖症、体重增加、内脏脂肪蓄积、皮下脂肪蓄积、瘦素抵抗性、脂质代谢异常、高脂血症、动脉硬化及代谢综合征组成的组中的至少一种疾病的补充剂，包含上述的PPARγ活化剂。由此，选择包含上述的丁烯羟酸内酯化合物的PPARγ活化剂的适合的用途。此外，本专利技术的PPARγ所参与的病理状态、症状或疾病的治疗、预防、抑制或改善用组合物含有式（2）所表示的丁烯羟酸内酯化合物或其药学上容许的盐作为有效成分。[化学式2][式（2）中，R1表示氢原子、磷酸基、脂肪酸基、也可以具有取代基的碳原子数为1～4的烷基或也可以具有取代基的糖残基，R2表示苯基、甲基苯基、二甲基苯基、乙基苯基、苄基、甲基苄基、二甲基苄基、乙基苄基、苯乙基、甲基苯乙基、二甲基苯乙基或乙基苯乙基。]PPARγ为主要参与糖·脂质代谢的因子，参与代谢综合征、代谢性疾病、体重增加、内脏脂肪蓄积、皮下脂肪蓄积、肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗性、高血压、动脉硬化、高脂血症、炎症性疾病及恶性肿瘤等增殖性疾病。上述的丁烯羟酸内酯化合物由于具有PPARγ配体活性，且具有使PPARγ活化的作用，所以被有效用于PPARγ所参与的病理状态、症状或疾病的预防、改善、抑制或治疗。此外，作为PPARγ所参与的病理状态、症状或疾病，优选为选自由糖尿病、胰岛素抵抗性、肥胖症、体重增加、内脏脂肪蓄积、皮下脂肪蓄积、瘦素抵抗性、脂质代谢异常、高脂血症、动脉硬化及代谢综合征组成的组中的1种以上的病理状态、症状或疾病。由此，可选择上述的丁烯羟酸内酯化合物的特别适合的用途。该丁烯羟酸内酯化合物除了具有使白色脂肪细胞变得褐色脂肪细胞化、促进利用了脂质的热产生、使脂质代谢活化的作用以外，还具有体重增加抑制作用、内脏脂肪蓄积抑制作用、皮下脂肪蓄积抑制作用、脂联素增强作用、胰岛素分泌抑制作用及瘦素分泌抑制作用等。因此，能够治疗、预防、抑制或改善这些PPARγ所参与的病理状态、症状或疾病。专利技术效果根据本专利技术，可得到具有高的PPARγ活化作用的丁烯羟酸内酯化合物。该丁烯羟酸内酯化合物除了具有使白色脂肪细胞变得褐色脂肪细胞化而将脂质代谢活化的作用以外，还具有体重增加抑制作用、内脏脂肪蓄积抑制作用、脂联素增强作用、胰岛素分泌抑制作用及瘦素分泌抑制作用等。因此，可以为了治疗、预防、抑制或改善胰岛素抵抗性、糖尿病、体重增加、肥胖症、高脂血症、高血压、动脉硬化、内脏脂肪蓄积、皮下脂肪蓄积、脂肪肝或代谢综合征等PPARγ所参与的病理状态、症状或疾病而使用。像这样，可得到有益于预防或改善上述那样的病理状态等的能够广泛应用于食品、补充剂、药剂等中的丁烯羟酸内酯化合物。附图说明图1是简略地说明由香醋制造作为本专利技术的PPARγ活化剂的有效成分的丁烯羟酸内酯化合物的方法的流程图。图2是简略地说明实施例1中的由香醋调制为正相柱分级物的方法的流程图。图3是表示实施例1中的正相柱分级物的PPARγ配体活性的图表。图4是简略地说明实施例2中的调制为反相柱分级物的方法的流程图。图5是表示实施例2中得到的反相柱分级物（fr.1～5）和实施例1中得到的正相柱分级物（分级前fr.1）的HPLC分析结果的色谱。横轴表示保留时间（分钟）。图6是表示实施例2中的反相柱分级物的PPARγ配体活性的图表。图7是表示实施例3中的峰分级物的PPARγ配体活性的图表。图8是表示实施例3中得到的峰分级物中的峰5的HPLC分析结果的色谱。纵轴表示检测强度，横轴表示保留时间（分钟）。图9是表示实施例3中的峰5的分级物及实施例2中得到的反相柱分级物的级分5的PPARγ配体活性的图表。图10是表示实施例4中的峰5的分级物的LC/MS的结果的图。纵轴表示检测强度，横轴表示m/z值。图11是表示实施例5中的UCP-1基因的表达量的结果的图表。图12是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种PPARγ活化剂，其特征在于，含有式(1)所表示的丁烯羟酸内酯化合物或其药学上容许的盐，式(1)中，R1表示氢原子、磷酸基、脂肪酸基、也可以具有取代基的碳原子数为1～4的烷基或也可以具有取代基的糖残基，R2表示苯基、甲基苯基、二甲基苯基、乙基苯基、苄基、甲基苄基、二甲基苄基、乙基苄基、苯乙基、甲基苯乙基、二甲基苯乙基或乙基苯乙基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.11 JP 2014-143247;2015.03.13 JP 2015-051001.一种PPARγ活化剂，其特征在于，含有式(1)所表示的丁烯羟酸内酯化合物或其药学上容许的盐，式(1)中，R1表示氢原子、磷酸基、脂肪酸基、也可以具有取代基的碳原子数为1～4的烷基或也可以具有取代基的糖残基，R2表示苯基、甲基苯基、二甲基苯基、乙基苯基、苄基、甲基苄基、二甲基苄基、乙基苄基、苯乙基、甲基苯乙基、二甲基苯乙基或乙基苯乙基。2.根据权利要求1所述的PPARγ活化剂，其特征在于，所述R1为氢原子、磷酸基或也可以具有取代基的糖残基，所述R2为苯基、4-甲基苯基、苄基或4-甲基苄基。3.一种药物，其包含权利要求1或2所述的PPARγ活化剂，是用于预防或治疗选自由糖尿病、胰岛素抵抗性、肥胖症、体重增加、内脏脂肪蓄积、皮下脂肪蓄积、瘦素抵抗性、脂质代谢异常、高脂血症、动脉硬化及代谢综合征组成的组中的至少一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：桝谷文武，辻野义雄，安芝英，山津敦史，山下裕辅，原田清佑，
申请(专利权)人：日本恒顺株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP