用于治疗微生物感染的增效组合物制造技术

本发明专利技术提供包括RNA酶P抑制剂和tRNA合成酶抑制剂的增效药物组合物，以及其用于治疗感染的方法。本文中还提供使用所述组合物来抑制细胞中的细菌tRNA合成酶和使表面上的细菌去定殖的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗微生物感染的增效组合物优先权申请的交叉参考本申请要求2014年10月31日提交的美国临时申请号62/073,100的优先权，所述美国临时申请以引用的方式整体并入本文。关于联邦政府资助的研究的陈述本专利技术是在政府支持下以由国家过敏与感染性疾病研究院(NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases)授权的授权号AI103507和AI073780进行。美国政府享有本专利技术的某些权利。背景耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)为医院获得性感染的主要原因，所述医院获得性感染近来被归类为未由某些联邦健康保险计划涵盖的“可预防医疗差错”。作为回应，保健机构已经颁布MRSA感染控制措施以减少医院获得性感染的发病率。例如，保健机构向带有金黄色葡萄球菌的近来患者施用基于莫匹罗星的软膏，作为减少MRSA传播和疾病的方式。然而，耐莫匹罗星(中等抗性和完全抗性)MRSA菌株已经出现，其对抗莫匹罗星治疗规范。概述本文描述包括RNA酶P抑制剂和tRNA合成酶抑制剂的增效药物组合物。本文中还描述使用所述增效组合物来治疗微生物感染、抑制细胞中的细菌tRNA合成酶和使表面上的细菌去定殖(decolonizing)的方法。本文所述的药物组合物包括下式的RNA酶P抑制剂：或其药学上可接受的盐或前药，其中L1和L2各自独立地为直接键或选自由-取代或未取代的烷基-、-取代或未取代的杂烷基-、-取代或未取代的烯基-、-取代或未取代的氨基-、-取代或未取代的酰氨基-、和-取代或未取代的烷氧基-组成的组的二价部分；R1和R2各自独立地选自由取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基组成的组；和X1和X2各自独立地为O或S；和tRNA合成酶抑制剂。任选地，X1为O。任选地，X2为S。所述tRNA合成酶抑制剂任选地为莫匹罗星。所述RNA酶P抑制剂任选地为下式的化合物：任选地，所述RNA酶P抑制剂为本文所述的药物组合物包括下式的RNA酶P抑制剂：或其药学上可接受的盐或前药，其中L1和L2各自独立地选自由取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基组成的组；R1和R2各自独立地选自由取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基组成的组；和X1和X2各自独立地为O或S；和tRNA合成酶抑制剂。任选地，所述tRNA合成酶抑制剂为莫匹罗星。本文所述的药物组合物包括以下结构的RNA酶P抑制剂：和莫匹罗星。任选地，本文所述的组合物进一步包含药学上可接受的载体。任选地，所述载体为聚亚烷基二醇载体(例如，聚乙二醇载体)。任选地，所述组合物被配制为软膏。本文中还描述用于治疗或预防受试者中的微生物感染的方法。一种治疗或预防受试者中的微生物感染的方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所述的组合物。所述RNA酶P抑制剂和所述tRNA合成酶抑制剂可相伴地或依序地(以任一顺序)施用。任选地，所述微生物感染为细菌感染。所述细菌感染可任选地为葡萄球菌属感染，如金黄色葡萄球菌感染。任选地，所述金黄色葡萄球菌感染为耐药性金黄色葡萄球菌感染(例如，耐莫匹罗星金黄色葡萄球菌感染)。所述细菌感染可任选地为链球菌属感染，如酿脓链球菌感染。本文中进一步描述抑制细胞中的细菌tRNA合成酶的方法。一种抑制细胞中的细菌tRNA合成酶的方法包括使所述细胞与有效量的如本文所述的组合物接触。任选地，所述细胞为金黄色葡萄球菌细胞。任选地，所述细胞为耐莫匹罗星细胞。所述细胞可任选地为耐莫匹罗星金黄色葡萄球菌细胞。任选地，所述细胞为酿脓链球菌细胞。本文中还描述使表面上的细菌去定殖的方法。一种使表面上的细菌去定殖的方法包括使所述表面与有效量的如本文所述的组合物接触。任选地，所述表面为人体表面，如粘膜表面(例如，鼻腔表面)。一个或多个实施方案的细节陈述于附图和以下描述中。其它特征、目标和优点将由所述描述和附图并且由权利要求书显而易见。附图描述图1包括展示RNPA2000抑制体外(图A)和细菌细胞中(图B)RNA酶P介导的tRNA加工的照片。图2包括其展示悬浮于凡士林油中的莫匹罗星软膏(图A，左侧角落)、悬浮于凡士林油中的RNPA2000(图A，右侧角落)、和悬浮于凡士林油中的莫匹罗星软膏和RNPA2000(图A，下部图片)针对金黄色葡萄球菌的抗微生物活性的照片。图B示出悬浮于凡士林油中的莫匹罗星和RNPA2000针对耐莫匹罗星金黄色葡萄球菌的抗微生物活性。详述本文描述包括RNA酶P抑制剂和tRNA合成酶抑制剂的增效药物组合物。任选地，所述RNA酶P抑制剂为RnpA抑制剂和/或RnpB抑制剂。任选地，所述tRNA合成酶抑制剂为微生物tRNA合成酶抑制剂。本文中还描述使用所述增效组合物来治疗微生物感染、抑制细胞中的细菌tRNA合成酶和使表面上的细菌去定殖的方法。I.组合物本文所述的增效药物组合物包括至少一种RNA酶P抑制剂和至少一种tRNA合成酶抑制剂。a.RNA酶P抑制剂一类适用于本文所述的方法中的RNA酶P抑制剂包含由式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐或前药。在式I中，L1和L2各自独立地为直接键或选自由-取代或未取代的烷基-、-取代或未取代的杂烷基-、-取代或未取代的烯基-、-取代或未取代的氨基-、-取代或未取代的酰氨基-、和-取代或未取代的烷氧基-组成的组的二价部分。另外在式I中，R1和R2各自独立地选自由取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基组成的组。另外在式I中，X1和X2各自独立地为O或S。任选地，X1为O。任选地，X2为S。如本文所用，术语直接键指示共价键。当L1为直接键时，其为R1或R1的原子与(C＝X1)基团的碳之间的共价键。当L2为直接键时，其为R2或R2的原子与(C＝X2)基团的碳之间的共价键。如本文所用，术语烷基和烯基包括直链和支链单价取代基。实例包括甲基、乙基、异丁基、烯丙基等。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的范围包括C1-C20烷基和C2-C20烯基。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的额外范围包括C1-C12烷基、C2-C12烯基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C4烷基和C2-C4烯基。杂烷基和杂烯基与烷基和烯基类似地定义，但可在骨架内含有O、S或N杂原子或其组合。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的范围包括C1-C20杂烷基和C2-C20杂烯基。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的额外范围包括C1-C12杂烷基、C2-C12杂烯基、C1-C6杂烷基、C2-C6杂烯基、C1-C4杂烷基和C2-C4杂烯基。术语环烷基和环烯基包括具有单环或多个稠环的环状烷基。实例包括环己基、环戊基乙基、和金刚烷基。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的范围包括C3-C20环烷基和C3-C20环烯基。适用于本文所述的化合物和方法的这些基团的额外范围包括C5-C12环烷基、C5-C12环烯基、C5-C6环烷基、和C5-C6环烯基。芳基分子包括例如并入由离域电子连接的一般六个碳原子的一个或多个平面集的环状烃，所述平面集就如同其由交替的共价单键和共价双键组成般编号。芳基分子的实例为苯。杂芳基分子包括沿着其原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包含：下式的RNA酶P抑制剂：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.31 US 62/0731001.一种药物组合物，其包含：下式的RNA酶P抑制剂：或其药学上可接受的盐或前药，其中：L1和L2各自独立地为直接键或选自由-取代或未取代的烷基-、-取代或未取代的杂烷基-、-取代或未取代的烯基-、-取代或未取代的氨基-、-取代或未取代的酰氨基-、和-取代或未取代的烷氧基-组成的组的二价部分；R1和R2各自独立地选自由取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、和取代或未取代的杂芳基组成的组；和X1和X2各自独立地为O或S；和tRNA合成酶抑制剂。2.如权利要求1所述的组合物，其中X1为O。3.如权利要求1或2所述的组合物，其中X2为S。4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述RNA酶P抑制剂为下式的化合物：5.如权利要求1所述的组合物，其中所述RNA酶P抑制剂为下式的化合物：6.如权利要求1所述的组合物，其中所述RNA酶P抑制剂为下式的化合物：7.如权利要求1所述的组合物，其中所述RNA酶P抑制剂为8.一种药物组合物，其包含：下式的RNA酶P抑制剂：或其药学上可接受的盐或前药，其中L1和L2各自独立地选自由取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基组成的组；R1和R2各自独立地选自由取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基组成的组；和X1和X2各自独立地为O或S；和tRNA合成酶抑制剂。9.如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述tRNA合成酶抑制剂为莫匹罗星。10.一种药物组合物，其包含：以下结构的RNA酶P抑制剂：和莫匹罗星。11.如权利要求1至10中任一项所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述载体为聚亚烷基二醇载体。13.如权利要求12所述的组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：PM邓曼，W蔡尔德斯，
申请(专利权)人：罗切斯特大学，联邦高等教育系统坦普尔大学，
类型：发明
国别省市：美国,US