治疗精神分裂症和其他神经精神病症的方法技术

本公开涉及恢复受试者中神经胶质细胞的K

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗精神分裂症和其他神经精神病症的方法
[0001]本申请要求2018年12月11日提交的美国临时专利申请序列号62/778,145的权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。
[0002]本专利技术是以美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的MH099578在政府支持下完成的。美国政府拥有本专利技术的某些权利。


[0003]本公开涉及用于在具有受损的K
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通道功能的神经胶质细胞中恢复神经胶质细胞钾(K
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)摄取的方法。这些方法适用于治疗患有神经精神病状的受试者。

技术介绍

[0004]精神分裂症是一种以妄想、幻听和认知损害为特征的精神病症，其影响全世界约1％的人口，但仍知之甚少(Allen等人,“Systematic Meta
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Analyses and Field Synopsis of Genetic Association Studies in Schizophrenia:The SzGene Database,”Nature Genetics 40:827
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834(2008)；Sawa和Snyder,“Schizophrenia:Diverse Approaches to a Complex Disease,”Science 296:692
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695(2002))。在过去的十年中，已经清楚的是，许多精神分裂症相关基因参与了神经胶质细胞的发育和生理学过程(Yin等人,“Synaptic Dysfunction in Schizophrenia,”Adv.Exp.Med.Biol.970:493
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516(2012))。因此，星形胶质细胞和少突胶质细胞功能障碍都牵涉到精神分裂症的病因。星形胶质细胞尤其在神经网络的结构发育以及神经回路活动的协调中都起着至关重要的作用，后者通过释放神经胶质递质、维持突触密度以及调节突触钾和神经递质水平来发挥重要作用(Christopherson等人,“Thrombospondinsare Astrocyte
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Secreted Proteins That Promote CNS Synaptogenesis,”Cell 120:421
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433(2005)；Chung等人,“Astrocytes Mediate Synapse Elimination Through MEGF10 and MERTK Pathways,”Nature 504:394
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400(2013)；以及Thrane等人,“Ammonia Triggers Neuronal Disinhibition and Seizures by Impairing Astrocyte Potassium Buffering,”Nat.Med.19:1643
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1648(2013))。但是，星形胶质细胞功能障碍在神经精神病症诸如精神分裂症的发展中所起到的作用尚不清楚。本公开旨在克服本领域中的这个和其他缺陷。

技术实现思路

[0005]本公开的第一方面涉及一种恢复神经胶质细胞的K
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摄取的方法，其中所述神经胶质细胞具有受损的K
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通道功能。此方法涉及在有效于恢复具有受损的K
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通道功能的神经胶质细胞的K
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摄取的条件下向所述神经胶质细胞施用SMAD4抑制剂。
[0006]本公开的另一方面涉及一种恢复受试者中神经胶质细胞的K
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摄取的方法。此方法涉及选择具有受损的神经胶质细胞K
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摄取的受试者，并在有效于恢复所述神经胶质细胞的K
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摄取的条件下向所选择的受试者施用SMAD4抑制剂。
[0007]本公开的另一方面涉及一种治疗或抑制受试者的神经精神病症的发作的方法。此
方法涉及选择患有神经精神病症或处于患有神经精神病症的风险下的受试者，并在有效于治疗或抑制所述受试者的神经精神病症的发作的条件下向所选择的受试者施用SMAD4抑制剂。
[0008]为了研究神经胶质病理在神经和神经精神病症如精神分裂症中的作用，建立了用于从诱导性多能细胞(iPSC)产生神经胶质祖细胞(GPC)的方案(Wang等人,“Human iPSC
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Derived Oligodendrocyte Progenitor Cells Can Myelinate and Rescue a Mouse Model of Congenital Hypomyelination,”Cell Stem Cell 12:252
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264(2013)，其以引用的方式整体并入本文)。此模型允许以保留其遗传完整性和功能库的方式从患有精神分裂症的患者中产生GPC及其衍生的星形胶质细胞和少突胶质细胞。此方案提供了一种方式，通过所述方式在植入免疫缺陷小鼠后在体外和体内评定来源于患有精神分裂症的患者的星形胶质细胞的分化、基因表达和生理功能(Windrem等人,“HumaniPSC Glial Mouse Chimeras Reveal Glial Contributions to Schizophrenia,”Cell Stem Cell 21:195
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208.e6(2017)，其以引用的方式整体并入本文)。注意到，用从精神分裂症患者产生的iPSC衍生的GPC定殖的此种人神经胶质嵌合小鼠在星形胶质细胞分化和成熟结构方面均表现出与明显的生理和行为异常有关的显著异常。重要的是，RNA序列分析揭示，这些精神分裂症GPC中的发育缺陷与一组核心分化相关基因的下调相关，所述基因的转录靶包括在精神分裂症胶质细胞中发现类似缺陷的许多转运蛋白、通道和突触调节剂。
[0009]如本文所述，鉴定了可以减轻此种精神分裂症相关的神经胶质病理的可靶向信号传导节点。为此，从患有儿童期发作型精神分裂症的患者或其正常对照(CTR)产生iPSC GPC，并从这些细胞产生星形胶质细胞。比较了精神分裂症和对照来源的GPC的基因表达模式和星形胶质细胞功能分化。已发现过量TGFβ信号传导在精神分裂症来源的GPC的功能障碍性分化中起到关键性作用，TGFβ在此细胞背景下的作用通过SMAD4进行信号传导，并且表型正常的方面可以通过SMAD4抑制恢复至SCZ神经胶质细胞。
附图说明
[0010]图1A
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1F示出由SCZ iPSC有效产生hGPC。流式细胞术揭示，在SCZ(4个SCZ品系，n≥3/每个品系)和CTR(4个CTR品系，n≥3/每个品系)来源的hiPSC中>90％的未分化hiPSC均表达SSEA4(图1A)。在神经祖细胞(NPC)阶段，NPC标记物CD133的表达在SCZ和CTR来源的品系之间没有差异(图1B)。CD140a限定的hGPC同样类似地从SCZ和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种恢复具有受损的K
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通道功能的神经胶质细胞的K
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摄取的方法，所述方法包括在有效于恢复具有受损的K
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通道功能的所述神经胶质细胞的K
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摄取的条件下向所述神经胶质细胞施用SMAD4抑制剂。2.如权利要求1所述的方法，其中所述神经胶质细胞是神经胶质祖细胞。3.如权利要求2所述的方法，其中所述施用在有效于恢复神经胶质祖细胞星形胶质细胞分化的条件下进行。4.如权利要求1所述的方法，其中所述神经胶质细胞是星形胶质细胞。5.如权利要求1所述的方法，其中所述SMAD4抑制剂是选自由SMAD4反义寡核苷酸、SMAD4 shRNA和SMAD4 siRNA组成的组的抑制性核酸分子。6.如权利要求1所述的方法，其中所述SMAD4抑制剂是选自由5
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氟尿嘧啶、丙戊酸、伏立诺他和PR
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629组成的组的小分子。7.如权利要求1所述的方法，其中具有受损的K
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通道活性的所述神经胶质细胞是患有神经精神病症的受试者的神经胶质细胞。8.如权利要求8所述的方法，其中所述神经精神病症是精神分裂症。9.一种恢复受试者中神经胶质细胞的K
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摄取的方法，所述方法包括：选择具有受损的神经胶质细胞K
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摄取的受试者，以及在有效于恢复所述神经胶质细胞的K
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摄取的条件下向所述选择的受试者施用SMAD4抑制剂。10.如权利要求9所述的方法，其中所述神经胶质细胞是神经胶质祖细胞。11.如权利要求10所述的方法，其中所述施用在有效于恢复所述受试者的神经胶质祖细胞星形胶质细胞分化的条件下进行。12.如权利要求9所述的方法，其中所述神经胶质细胞是星形胶质细胞。13.如权利要求12所述的方法，其中所述施用在有效于恢复星形胶质细胞K
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稳态的条件下进行。14.如权利要求9所述的方法，其中所述SMAD4抑制剂是选自由SMAD4反义寡核苷酸、SMAD4 shRNA和SMAD4 siRNA组成的组的抑制性核酸分子。15.如权利要求9所述的方法，其中所述SMAD4抑制剂是选自由5
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氟尿嘧啶、丙戊酸、伏立诺他和PR
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629组成的组的小分子。16.如权利要求9所述的方法，其中所述SMAD4抑制剂被包装在纳米颗粒递送载体中。17.如权利要求15所述的方法，其中所述递送载体包含神经胶质细胞靶向部分。18.如权利要求9所述的方法，其中所述选择的受试者...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：罗切斯特大学，
类型：发明
国别省市：