色甘酸酯及其用途制造技术

本文描述了对疾病或病症如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、缺血性中风和朊病毒病进行治疗或成像的化合物和方法，包括施用治疗有效量的色甘酸酯。效量的色甘酸酯。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】色甘酸酯及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2018年12月10日提交的美国临时专利申请第62/777,456号的优先权权益，其全文通过引用纳入本文。
[0003]政府支持
[0004]本专利技术是在政府支持下由美国国立卫生研究院授予的基金号P41EB022544TDR3资助完成的。政府对本专利技术拥有一定的权利。
[0005]专利技术背景
[0006]色甘酸(cromolyn)，也称为色甘酸(cromoglicic acid)，传统上被描述为肥大细胞稳定剂，因为它的作用是阻止介质如组胺和细胞因子从肥大细胞中释放，从而稳定炎性细胞。介质释放的阻止被认为是间接阻断钙离子进入致敏肥大细胞膜的结果。色甘酸还显示出可以抑制其他炎性细胞的移动，例如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞。
[0007]色甘酸通常以钠盐即色甘酸钠(Sodium Cromoglicate或Cromolyn Sodium)的形式销售，用于治疗哮喘和各种过敏症。通常，色甘酸作为鼻喷雾剂或作为利用吸入器的雾化溶液给药。然而，色甘酸是一种高极性分子，因此即使通过吸入给药，其生物利用度也很差。此外，许多患者(尤其是儿童和老人)觉得吸入器难以使用，吸入技术不佳会影响到达肺的药物量和对治疗的反应。
[0008]因此，需要开发可口服的色甘酸类似物。

技术实现思路

[0009]本文提供可用于治疗和/或预防疾病的化合物、组合物和方法。在一些实施方式中，该方法包括施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，该方法还包括施用药学上可接受的载体。
[0010]一方面，本文公开的化合物具有式I的结构，
[0011][0012]其中
[0013]R1是羟基、
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F或F；和
[0014]R2独立地是烷基，
[0015]或其药学上可接受的盐。
[0016]在另一方面，本文提供一种治疗或预防疾病或病症的方法，包括施用具有式I的结构的化合物，
[0017][0018]其中
[0019]R1是羟基、
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F或F；和
[0020]R2独立地是烷基，
[0021]或其药学上可接受的盐，
[0022]其中，所述疾病或病症是阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、缺血性中风、朊病毒病、头部损伤、创伤性脑损伤、痴呆、感染、动脉粥样硬化或哮喘。在一些实施方式中，该方法还包括施用药学上可接受的载体。在一些实施方式中，该化合物口服给药。在某些实施方式中，化合物是固体剂型。
[0023]附图简要说明
[0024]图1是显示来自脑正电子发射断层扫描(PET)成像研究的化合物6的时间活动曲线(TAC)的图。
[0025]图2是显示来自脑正电子发射断层扫描(PET)成像研究的化合物5的时间活动曲线(TAC)的图。
[0026]图3是显示来自脑正电子发射断层扫描(PET)成像研究的
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F
‑
色甘酸(二酸)的时间活动曲线(TAC)的图。
[0027]图4显示了使用硫黄素T测定法,化合物2、
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F
‑
色甘酸(二酸)和色甘酸对Aβ42聚集的抑制。
[0028]专利技术详述
[0029]在某些方面中，本文提供了与治疗和/或预防疾病或病症(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、缺血性中风、朊病毒病、头部损伤、创伤性脑损伤、痴呆、感染、动脉粥样硬化、哮喘)有关的色甘酸酯、组合物和方法。
[0030]I.化合物
[0031]在某些实施方式中，本文提供了具有式I的结构的化合物，
[0032][0033]其中
[0034]R1是羟基、
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F或F；和
[0035]R2是烷基，
[0036]或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，R2是乙基，在一些实施方式中，R2是叔丁基。
[0037]在某些实施方式中，本文提供了具有式I的结构的化合物，
[0038][0039]其中
[0040]R1是羟基、
18
F或F；和
[0041]R2是烷基。在一些实施方式中，R2是乙基，在一些实施方式中，R2是叔丁基。
[0042]在某些实施方式中，所述化合物选自表1中确定的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，所述化合物选自表1中确定的化合物。
[0043]表1
[0044][0045]II.药物组合物
[0046]在某些实施方式中，本专利技术提供包含本文公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0047]本专利技术的组合物和方法可以用于治疗有此需要的个体。在某些实施方式中，个体是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当施用于动物例如人时，组合物或化合物优选以药物组合物的形式给予，所述药物组合物包含例如本专利技术的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，并且包括例如水性溶液，例如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或载剂，例如乙二醇，甘油，油(例如橄榄油)或可注射的有机酯。在一个优选的实施方式中，当此类药物组合物用于人类给药时，特别是用于侵入性给药途径(即，诸如注入或植入的途径，其避开通过上皮屏障的运输或扩散)，所述水性溶液是无热原或基本无热原的。赋形剂可经选择以例如实现试剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，例如片剂，胶囊剂(包括分散型胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)，颗粒剂，用于复原的冻干剂，粉剂，溶液剂，糖浆剂，栓剂，注射剂等。该组合物也可以存在于透皮递送系统，例如皮肤贴片中。该组合物也可以存在于适合局部给药的溶液中，例如滴眼剂。
[0048]药学上可接受的载体可以包含生理上可接受的试剂，所述生理上可接受的试剂例如起稳定，增加溶解度或增加化合物(例如本专利技术化合物)的吸收的作用。这种生理上可接受的试剂包括例如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，例如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。包括生理上可接受的试剂在内的药学上可接受的载体的选择取决于例如组合物的给予途径。该制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其它聚合物基质，其可以在其中包含例如，本专利技术的化合物。例如，包含磷脂或其它脂质的脂质体是无毒的，生理学上可接受的且可代谢的载体，其相对易于制备和施用。
[0049]本文使用短语“药学上可接受的”指符合合理的效益/风险比，据合理医学判断为适合与人和动物组织接触使用而不会产生过度毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0050]本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防疾病或病症的方法，其包括施用选自以下的化合物：其中所述疾病或病症是头部损伤、创伤性脑损伤、痴呆、感染、动脉粥样硬化或哮喘。2.如权利要求1所述的方法，其还包括施用药学上可接受的载体。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述化合物是口服给予的。4.如权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中，所述化合物是固体剂型。5.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中，所述化合物是6.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中，所述化合物是7.如权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中，所述化合物是8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中，所述方法是治疗所述疾病或病症的方
法。9.一种具有以下结构的化合物：10.一种具有以下结构的化合物：11.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和如权利要求9或权利要求10所述的化合物。12.一种治疗或预防疾病或病症的方法，其包括施用选自以下的化合物：其中，所述疾病或病症是阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、中风、缺血性中风、朊病毒病、头部损伤、创伤性脑损伤、痴呆、感染、动脉粥样硬化或哮喘。13.如权利要求12所述的方法，其还包括施用药学上可接受的载体。14.如权利要求12或13所述的方法，其中，所述化合物是口服给予的。15.如权利要求12
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【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：通用医疗公司，
类型：发明
国别省市：