新型肿瘤抗原结合剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了根据通式(1)(i)或(1)(ii)的化合物：其中A是诊断剂或治疗剂，其包含肿瘤抗原的结合位点，间隔基包括至少一个C

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型肿瘤抗原结合剂及其用途
[0001]本专利技术涉及新颖的化合物和放射性标记的络合物，其包括肿瘤抗原结合位点，特别是PSMA结合实体，以及经由合适的连接基和间隔基连接的白蛋白结合实体，其被设想用作诊断和/或治疗性放射性药物。具体而言，根据本专利技术的化合物和络合物适合作为用于检测表达肿瘤抗原的靶细胞和组织，以及治疗和诊断癌症，比如PSMA相关的癌症，例如前列腺癌中表达PSMA的靶细胞和组织的(治疗诊断)示踪剂、显像剂和治疗剂。
[0002]前列腺癌仍然是男性中最普遍的癌症类型，并且是西方世界导致癌症死亡的第三大主要原因(Ferlay,J.；Steliarova
‑
Foucher,E.；Lortet
‑
Tieulent,J.；Rosso,S.；Coebergh,J.W.；Comber,H.；orman,D.；Bray,F.Cancer incidence and mortality patterns in Europe:estimates for 40countries in 2012.Eur J Cancer 2013,49,(6),1374
‑
403；Miller,K.D.；Siegel,R.L.；Lin,C.C.；Mariotto,A.B.；Kramer,J.L.；Rowland,J.H.；Stein,K.D.；Alteri,R.；Jemal,A.Cancer treatment and survivorship statistics,2016.CA Cancer J Clin 2016,66,(4),271
‑
89)。西半球至少有1
‑
2百万男性患有前列腺癌，并且据估计，这种疾病将侵袭55至85岁之间的六分之一的男性。根据美国癌症协会，在美国每年大约有161,000例新的前列腺癌病例被诊断出来。IV期转移性前列腺癌患者的5年生存率仅为约29％。转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗仍然很困难，并且尚无治愈到达该疾病阶段的患者的选择。因此，迫切需要开发一种有效疗法的新概念。
[0003]一旦转移性前列腺癌变成了激素难治性的，仅剩下几种治疗选择，通常具有相当差的临床成功。根据当前的医学指南，通常建议使用多西紫杉醇进行抗有丝分裂化疗。然而，治疗通常伴随着严重的副作用，并且仅略微提高了存活率。因此，早期诊断和密切监测潜在的复发至关重要。前列腺癌的诊断基于对来自腺体的组织病理学或细胞学标本的检查。用于进行进展性或复发性前列腺癌的治疗性监测的现有成像技术包括计算机断层扫描(CT)、磁共振(MR)成像和超声，但是通常不足以有效地监测和管理该疾病。因此，对前列腺癌的早期诊断和治疗更有效的工具有很高的临床需求。
[0004]众所周知，肿瘤细胞可以表达由于突变而表现出修饰结构的独特蛋白质，或者可以过表达通常在非恶性细胞中极少量地产生的正常(即非突变)的蛋白质。肿瘤抗原可基于其表达方式大致分为两类：仅存在于肿瘤细胞上而不存在于非恶性细胞上的肿瘤特异性抗原(TSA)和则存在于一些肿瘤细胞和非恶性细胞上的肿瘤相关抗原(TAA)。TSA通常是由于原癌基因和抑癌基因突变而导致的，这些突变导致蛋白质产生异常，而TAA表达通常是由与肿瘤形成无关的其他基因突变引起的。
[0005]此类蛋白质在肿瘤细胞表面的表达为通过检测此类肿瘤标志物来诊断和表征疾病提供了机会。带有可视化标记并特异性识别此类肿瘤标志物的蛋白质结合剂或小分子药物通常用于在非侵入性条件下的癌症诊断和成像。
[0006]一系列有前途的新的低分子量显像剂靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)。PSMA，也称为叶酸水解酶I(FOLH1)，是一种跨膜、750个氨基酸的II型糖蛋白。PSMA基因位于11号染色体的短臂上，并且既起叶酸水解酶的作用，又起神经肽酶的作用。它具有相当于谷氨酸羧肽酶II(GCPII)的神经肽酶功能，谷氨酸羧肽酶II被称为“大脑PSMA”，并且可通过将N
‑
乙酰
基
‑
天冬氨酰基
‑
谷氨酸(NAAG)裂解为N
‑
乙酰天冬氨酸(NAA)和谷氨酸来调节谷氨酸能传递(Nan，F.；等人，J Med Chem 2000，43，772
‑
774)。
[0007]前列腺特异性膜抗原(PSMA)在大多数前列腺癌病例中过表达(Silver,D.A.；Pellicer,I.；Fair,W.R.；Heston,W.D.；Cordon
‑
Cardo,C.Prostate
‑
specific membrane antigen expression in normal and malignant human tissues.Clin Cancer Res 1997,3,(1),81
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5；Cunha,A.C.；Weigle,B.；Kiessling,A.；Bachmann,M.；Rieber,E.P.Tissue
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specificity of prostate specific antigens:comparative analysis of transcript levels in prostate and non
‑
prostatic tissues.Cancer Lett 2006,236,(2),229
‑
38)。因此，它成为mCRPC核成像和放射性核素治疗的有希望的靶标(Bouchelouche,K.；Choyke,P.L.Prostate
‑
specific membrane antigen positron emission tomography in prostate cancer:a step toward personalized medicine.Curr Opin Oncol 2016,28,(3),216
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21；Haberkorn,U.；Eder,M.；Kopka,K.；Babich,J.W.；Eisenhut,M.New strategies in prostate cancer:prostate
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specific membrane antigen(PSMA)ligands for diagnosis and therapy.Clin Cancer Res 2016,22,(1),9
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15；Eiber,M.；Fendler,W.P.；Rowe,S.P.；Calais,J.；Hofman,M.S.；Maurer,T.；Schwarzenboeck,S.M.；Kratowchil,C.；Herrmann,K.；Giesel,F.L.Prostate
‑
specific membrane antigen ligands for imaging and therapy.J Nucl Med 2017,58,(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.根据通式(1)(i)或(1)(ii)的化合物：其中A是包括肿瘤抗原的结合位点的诊断剂或治疗剂，并且所述间隔基包括至少一个C
‑
N键。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述肿瘤抗原是前列腺特异性膜抗原(PSMA)。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述诊断剂或治疗剂A包括放射性标记。4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述放射性标记为非金属放射性核素或放射性金属。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，其中所述诊断剂或治疗剂A包括螯合剂。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述诊断剂或治疗剂A包括经由所述螯合剂配位的放射性金属。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中所述化合物由以下通式(1a)表征：其中D是螯合剂；Tbm是肿瘤抗原结合部分；连接基是优选地包括环状基团或芳族基团的连接基；间隔基是包括C
‑
N键的间隔基；和a是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数。8.一种由以下通式(1a)表征的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或放射性标记的络合物：
其中D是螯合剂；Tbm是肿瘤抗原结合部分；连接基是优选地包括环状基团或芳族基团的连接基；间隔基是包括C
‑
N键的间隔基；和a是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数。9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中所述肿瘤抗原结合部分(Tbm)是PSMA结合部分(Pbm)。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述PSMA结合部分由通式(3)表征：
其中X和Y各自独立地选自O、N或NH或NH2、S或P，Z选自CH2或取代的CH2，其中一个或两个氢原子可以被取代，R1、R2和R3各自独立地选自
–
COH、
‑
CO2H、
‑
SO2H、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
PO2H、
‑
PO3H、
‑
PO4H2、
‑
C(O)
‑
(C1‑
C
10
)烷基、
‑
C(O)
‑
O(C1‑
C
10
)烷基、
‑
C(O)
‑
NHR4或
–
C(O)
‑
NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H、键、(C1
‑
C10)亚烷基、F、Cl、Br、I、C(O)或
‑
CH(O)、C(S)或
‑
CH(S)、
‑
C(S)
‑
NH
‑
苄基
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
苄基、
‑
C(O)
‑
(C1‑
C
10
)亚烷基、
‑
(CH2)
p
‑
NH、
‑
(CH2)
p
‑
(C1‑
C
10
)亚烷基、
‑
(CH2)
p
‑
NH
‑
C(O)
‑
(CH2)
q
、
‑
(CH
r
CH2)
t
‑
NH
‑
C(O)
‑
(CH2)
p
、
‑
(CH2)
p
‑
CO
‑
COH、
‑
(CH2)
p
‑
CO
‑
CO2H、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)NH
‑
C[(CH2)
q
‑
COH]3、
‑
C[(CH2)
p
‑
COH]3、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)NH
‑
C[(CH2)
q
‑
CO2H]3、
‑
C[(CH2)
p
‑
CO2H]3或
‑
(CH2)
p
‑
(C5‑
C
14
)杂芳基，和f、p、q、r和t各自独立地为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；优选地X是O或S，和Y是NH或O或S。11.根据权利要求10所述的化合物，其中f是选自1、2、3、4或5的整数；优选地f是2或3。12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中Y是O或NH。13.根据权利要求10
‑
12中任一项所述的化合物，其中Z是CH2或C＝O。14.根据权利要求10
‑
13中任一项所述的化合物，其中所述PSMA结合部分由通式(3)(ii)表征：
其中X选自O、N或NH或NH2、S或P，R1、R2和R3各自独立地选自
–
COH、
‑
CO2H、
‑
SO2H、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
PO2H、
‑
PO3H、
‑
PO4H2、
‑
C(O)
‑
(C1‑
C
10
)烷基、
‑
C(O)
‑
O(C1‑
C
10
)烷基、
‑
C(O)
‑
NHR4、或
–
C(O)
‑
NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自H、键、(C1
‑
C10)亚烷基、F、Cl、Br、I、C(O)或
‑
CH(O)、C(S)或
‑
CH(S)、
‑
C(S)
‑
NH
‑
苄基
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
苄基、
‑
C(O)
‑
(C1‑
C
10
)亚烷基、
‑
(CH2)
p
‑
NH、
‑
(CH2)
p
‑
(C1‑
C
10
)亚烷基、
‑
(CH2)
p
‑
NH
‑
C(O)
‑
(CH2)
q
、
‑
(CH
r
CH2)
t
‑
NH
‑
C(O)
‑
(CH2)
p
、
‑
(CH2)
p
‑
CO
‑
COH、
‑
(CH2)
p
‑
CO
‑
CO2H、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)NH
‑
C[(CH2)
q
‑
COH]3、
‑
C[(CH2)
p
‑
COH]3、
‑
(CH2)
p
‑
C(O)NH
‑
C[(CH2)
q
‑
CO2H]3、
‑
C[(CH2)
p
‑
CO2H]3或
‑
(CH2)
p
‑
(C5‑
C
14
)杂芳基，和b、p、q、r和t各自独立地为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；优选地X是O或S，和Y是NH或O或S。15.根据权利要求10
‑
14中任一项所述的化合物，其中X是O。16.根据权利要求10
‑
14中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自
–
COH、
‑
CO2H、
‑
SO2H、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
PO2H、
‑
PO3H、
‑
PO4H2。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1、R2和R3各自为
–
COOH。18.根据权利要求14
‑
17中任一项所述的化合物，其中b为选自1、2、3、4或5的整数，优选地b是2、3或4，更优选地b是3。19.根据权利要求14
‑
18中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3各自为COOH，X是O，和b
是3。20.根据权利要求9
‑
19中任一项所述的化合物，其中所述PSMA结合部分由式(3)(a)表征：21.根据权利要求9
‑
13中任一项所述的化合物，其中所述PSMA结合部分由式(3)(b)表征：22.根据权利要求7
‑
21中任一项所述的化合物，其中所述连接基由结构式(4)表征：其中X各自独立地选自O、N、S或P，Q选自取代的或未取代的烷基、烷基芳基和环烷基，优选地选自取代的或未取代的C5‑
C
14
芳基、C5‑
C
14
烷基芳基或C5‑
C
14
环烷基，和W选自
–
(CH2)
c
‑
芳基或
–
(CH2)
c
–
杂芳基，其中c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数。23.根据权利要求22所述的化合物，其中每个X是O。24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中Q选自取代的或未取代的C5‑
C7环烷基。25.根据权利要求24所述的化合物，其中Q是环己基。26.根据权利要求22
‑
25中任一项所述的化合物，其中W选自
–
(CH2)
c
‑
萘基、
–
(CH2)
c
‑
苯基、
–
(CH2)
c
‑
联苯、
–
(CH2)
c
‑
吲哚基、
–
(CH2)
c
‑
苯并噻唑基，其中c为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数。27.根据权利要求26所述的化合物，其中W选自
–
(CH2)
‑
萘基、
–
(CH2)
‑
苯基、
–
(CH2)
‑
联苯、
–
(CH2)
‑
吲哚基或
–
(CH2)
‑
苯并噻唑基。28.根据权利要求26或27所述的化合物，其中W是
–
(CH2)
‑
萘基。29.根据权利要求22
‑
28中任一项所述的化合物，其中所述连接基由以下结构式(4a)表征：
30.根据权利要求1
‑
29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物或放射性标记的络合物，其中所述化合物由通式(1)(b)或(1)(c)表征：其中D是螯合剂；间隔基是包括C
‑
N键的间隔基；和a是选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的整数，优选地为0或1。31.根据权利要求1
‑
30中任一项所述的化合物，其中所述间隔基包括直链的或支链的、任选地取代的C1‑
C
20
烃基，更优选地为C1‑
C
12
烃基，甚至更优选地为C2‑
C6烃基，甚至更优选地为C2‑
C4烃基，所述烃基包括至少一个，任选地至多4个杂原子，优选地选自N。32.根据权利要求30或31所述的化合物，其中所述间隔基包括
–
[CHR6]
u
‑
NR7–
，其中R6和R7各自独立地选自H和支链的、非支链的或环状的C1‑
C
12
烃基，并且u为选自1、2、3、4、5...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：保罗，
类型：发明
国别省市：