作为沉默调节蛋白调节剂的取代的桥环脲类似物制造技术

本发明专利技术涉及新的式(I)的取代的桥环脲类似物化合物或其药学上可接受的盐、相应的药物组合物、该化合物的制备方法和用途，其单独或与其它治疗剂组合，作为沉默调节蛋白调节剂以用于增加细胞寿命，和用于治疗和/或预防多种疾病和障碍，所述疾病和障碍包括，但不限于，例如，与老化或应激相关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、凝血障碍、炎症、癌症、和/或潮红以及将得益于增加线粒体活性的疾病或障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为沉默调节蛋白调节剂的取代的桥环脲类似物
总体上，本专利技术涉及式(I)至(VI)的取代的桥环脲类似物化合物、其相应的类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，该化合物的制备方法，以及其单独或与其它治疗剂组合作为沉默调节蛋白(Sirtuin)调节剂以用于增加细胞寿命，和用于治疗和/或预防多种疾病和障碍的方法或用途，所述疾病和障碍包括，但不限于，例如，与老化或应激相关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、凝血障碍、炎症、癌症、和/或潮红以及将得益于增加线粒体活性的疾病或障碍。
技术介绍
沉默信息调节剂(SilentInformationRegulator，SIR)基因家族代表存在于范围从古细菌(archaebacteria)至真核生物的生物体的基因组中的高度保守的一组基因。编码的SIR蛋白参与从基因沉默的调节至DNA修复的各种过程。此家族中充分表征的基因为酿酒酵母SIR2(S.cerevisiaeSIR2)，其包含在含有指定酵母交配型、端粒位置效应及细胞老化的信息的沉默HM基因座中。酵母Sir2蛋白属于组蛋白脱乙酰基酶的家族。由SIR基因家族成员编码的蛋白显示：250个氨基酸的核心结构域具有高度序列保守。于鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)中的Sir2同系物CobB起到NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依赖性ADP-核糖基转移酶的作用。Sir2蛋白为使用NAD作为协同底物的第III类脱乙酰基酶。不同于其它脱乙酰基酶，这些中的许多涉及基因沉默，Sir2对第I类及第II类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(例如制滴菌素A(trichostatinA，TSA))不具敏感性。通过Sir2进行的乙酰基-赖氨酸的脱乙酰基化与NAD水解作用紧密结合，产生烟酰胺与新的乙酰基-ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依赖性脱乙酰基酶活性对于可以将其生物学作用与酵母中的细胞代谢作用结合的这一功能而言是必需的。哺乳动物Sir2同系物具有NAD-依赖性组蛋白脱乙酰基酶活性。生物化学的研究已显示，Sir2可容易地将组蛋白H3与H4的氨基末端尾部脱乙酰基化，导致形成2’/3’-O-乙酰基-ADP-核糖(OAADPR)与烟酰胺。具有SIR2的额外拷贝的菌株显示rDNA沉默增加且寿命增长30％。还已经表明，秀丽隐杆线虫(C.elegans)SIR2同系物(sir-2.1)及果蝇(D.melanogaster)dSir2基因的额外拷贝会延长那些生物体的寿命。这暗示了针对老化的SIR2-依赖性调节途径在进化早期出现且已经是相当保守的。现今，认为Sir2基因已经进化为增强生物体的健康与应激抵抗，以增加其逆境存活(survivingadversity)的机会。在人中有7种Sir2样基因(SIRT1-SIRT7)，它们共享Sir2的保守催化结构域。SIRT1为具有与Sir2最高程度序列相似性的核蛋白。SIRT1通过脱乙酰化作用调节多种细胞靶点，包括肿瘤抑制基因p53、细胞信号传导因子NF-kB和FOXO转录因子。SIRT3为SIRT1的同系物，其在原核生物与真核生物中具保守性。SIRT3蛋白通过位于N-末端的独特结构域而靶向至线粒体嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依赖性蛋白脱乙酰基酶活性，且普遍表达，特别是在代谢活性的组织中。在转移至线粒体后，SIRT3被线粒体基质加工肽酶(MPP)裂解成更小的活性形式。70年前已经知晓，热量限制(caloricrestriction)增进哺乳动物的健康并延长寿命。酵母寿命(如后生动物的)也通过类似热量限制(例如低葡萄糖)的介入来增长。发现缺乏SIR2基因的酵母与蝇类在热量限制时并不活得更长，这为SIR2基因介导限制性热量饮食的有益健康功效提供了证据。而且，降低酵母葡萄糖-响应性cAMP(腺苷3＇，5＇-单磷酸)-依赖性(PKA)途径活性的突变延长了野生型细胞的寿命，但在突变型sir2菌株中则不会延长，这证明SIR2可能是热量限制途径的关键下游组分。除了治疗潜力，SIRT1活性的结构和生物物理研究以及经小分子沉默调节蛋白调节剂的活化将用于推进对沉默调节蛋白的生物学功能的了解、进一步了解沉默调节蛋白活化的作用机理以及帮助研发用于鉴定新的沉默调节蛋白调节剂的试验。本专利技术涉及克服了现有技术遇到的这些和其它问题。
技术实现思路
总体上，本专利技术涉及式(I)至(VI)的取代的桥环脲类似物化合物、其相应的类似物或衍生物，或其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，该化合物的制备方法，以及其单独或与其它治疗剂组合，作为沉默调节蛋白调节剂以用于增加细胞寿命，和用于治疗和/或预防多种疾病和障碍的用途，所述疾病和障碍包括，但不限于，例如，与老化或应激相关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、凝血障碍、炎症、癌症、和/或潮红以及将得益于增加线粒体活性的疾病或障碍。特别是，本专利技术分别涉及新的式(I)至(VI)的化合物、相应的类似物(即，在R2位具有氢取代)和包含式(I)至(VI)的化合物的相应的药物组合物。本专利技术还分别涉及制备式(I)至(VI)的化合物和相应的类似物(即，在R2位具有氢取代)的方法。本专利技术还涉及使用本文所述的沉默调节蛋白调节剂化合物治疗和/或预防多种疾病和障碍的方法或用途，所述疾病和障碍包括，但不限于，例如，与老化或应激相关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、凝血障碍、炎症、癌症、和/或潮红以及将得益于增加线粒体活性的疾病或障碍，所述疾病和障碍进一步可选自或包括，但不限于牛皮癣、特应性皮炎、痤疮、酒渣鼻、炎性肠病、骨质疏松、脓毒病、关节炎、COPD、系统性红斑狼疮和眼科炎症。专利技术详述总体上，本专利技术涉及式(I)至(VI)的取代的桥环脲类似物化合物、其相应的类似物或其衍生物，或其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，该化合物的制备方法和，以及其单独或与其它治疗剂组合，作为沉默调节蛋白调节剂以用于增加细胞寿命，和用于治疗和/或预防多种疾病和障碍的用途，所述疾病和障碍包括，但不限于，例如，与老化或应激相关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、凝血障碍、炎症、癌症、和/或潮红以及将得益于增加线粒体活性的疾病或障碍。化合物具体地，本专利技术分别涉及新的式(I)至(VI)的化合物、相应的类似物(即，在R2位具有氢取代)和包含式(I)至(VI)的化合物的相应的药物组合物。国际专利申请号WO09/061879(国际申请日2014年5月13日)公开了新的调节沉默调节蛋白的式(I)取代的桥环脲和相关的类似物化合物：其药学上可接受的盐，相应的药物组合物，与其它治疗剂的组合，其制备方法和增加细胞寿命、和治疗和/或预防多种疾病和障碍的方法或用途，所述疾病和障碍包括，例如，与老化或应激相关的疾病或障碍、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、心血管疾病、凝血障碍、炎症、癌症、和/或潮红以及将得益于增加线粒体活性的疾病或障碍。在一方面，本专利技术提供了新的分别为结构式(I)至(VI)的调节沉默调节蛋白的化合物、相应的类似物(即，在R2位具有氢取代)，其在下文详细描述。在一方面，本专利技术涉及式(I)的化合物：其中：X1或X2独立地选自-N或-C；R1为氢、卤素、-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.19 US 62/081,9161.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1或X2独立地选自-N或-C；R1为氢、卤素、-CN、碳环基、杂环基、-N-取代的杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra或-C(O)-NRbRc；R2为卤素、-直链或支链的C1-C6烷基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、或-C(O)-NRbRc；R3为氢、卤素、-羟基、-直链或支链的C1-C6烷基、或-直链或支链的-C1-C6卤代烷基；R4为氢或-C(O)NRbRc；其中：当X2为-N时，R2不存在；或当X2为-C时，R2如上定义；如上定义的各个R1、R2、R3和R4任选进一步取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、-OH、-(CH2)xOH、-C≡N、-NRdRe、-直链或支链的C1-C6烷基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、-直链或支链的C1-C6烷氧基、-直链或支链的C1-C6卤代烷氧基、-O-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、-C1-C6环烷基、-(CH2)x-环烷基、杂环基、芳基、-杂芳基、-(CH2)x-杂芳基、-O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH)、或-C(O)ORf；如上定义的各个Ra、Rb、Rc、Rd、Re或Rf独立地选自氢、-直链或支链的C1-C6烷基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、-C1-C6-环烷基、-(CH2)xC1-C6-环烷基、杂环基、-N-杂环基、芳基、杂芳基、或-(CH2)x杂芳基、-(CHRg)x杂芳基；其中：Rg为直链或支链的C1-C6烷基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷基；如上定义的各个Ra、Rb、Rc、Rd、Re或Rf任选进一步取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、-OH、-C≡N、-直链或支链的C1-C6烷基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、-直链或支链的C1-C6烷氧基、-O-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、-C1-C6环烷基、碳环基、-(CH2)x-碳环基、-杂环基、-O-杂环基、芳基、-杂芳基、-(CH2)x-杂芳基、-O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH)、-(CH2)x-OH、或-C(O)-OH；m为1至3的整数；n为选自1至3的整数；x为0或1至6的整数。2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中：m为1；n为3；且R4为氢或-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc如以上权利要求1的定义。3.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1选自：4.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1选自：5.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R4选自：6.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R4为：7.式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：R1为氢、卤素、-CN、碳环基、杂环基、-N-取代的杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra或-C(O)-NRbRc；R2为卤素、-直链或支链的C1-C6烷基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、或-C(O)-NRbRc；R3为氢、卤素、-羟基、-直链或支链的C1-C6烷基、或-直链或支链的-C1-C6卤代烷基；R4为氢或-C(O)-NRbRc；其中：如上定义的各个R1、R2、R3或R4任选进一步取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、-OH、-(CH2)xOH、-C≡N、-NRdRe、-直链或支链的C1-C6烷基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、-直链或支链的C1-C6烷氧基、-直链或支链的C1-C6卤代烷氧基、-O-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、-C1-C6环烷基、-(CH2)x-环烷基、杂环基、芳基、-杂芳基、-(CH2)x-杂芳基、-O-(CH2)xCH(OH)CH2(OH)、或-C(O)ORf；如上定义的各个Ra、Rb、Rc、Rd、Re或Rf独立地选自氢、-直链或支链的C1-C6烷基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、-C1-C6-环烷基、-(CH2)xC1-C6-环烷基、杂环基、-N-杂环基、芳基、杂芳基、或-(CH2)x杂芳基；其中：如上定义的各个Ra、Rb、Rc、Rd、Re或Rf任选进一步取代有一个或多个选自以下的取代基：氢、卤素、-OH、-(CH2)xOH、-C≡N、-NRgRh、-直链或支链的C1-C6烷基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷基、-直链或支链的C1-C6烷氧基、-直链或支链的-C1-C6卤代烷氧基、-C1-C6环烷基、-(CH2)x-...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL埃利斯，KA埃文斯，RM福克斯，WH米勒，MA塞费尔德，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权第二号有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB