IRE-1α抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了直接抑制体外IRE‑1α活性的化合物、前药及其药学上可接受的盐。此类化合物和前药可用于治疗与未折叠蛋白质应答相关或与调节IRE1‑依赖性衰解(RIDD)相关的疾病并且可用作单一药剂或用于组合治疗中。

IRE 1 alpha inhibitors

The present invention provides compounds directly inhibit the in vitro activity of alpha 1 IRE prodrugs and pharmaceutically acceptable salts. These compounds and prodrugs can be used in the treatment of the unfolded protein response associated with or adjust the IRE1 dependent attenuation (RIDD) related diseases and can be used as a single agent or used in combination therapy.

【技术实现步骤摘要】
IRE-1α抑制剂本申请是2011年4月5日提交的专利技术名称为“IRE-1α抑制剂”的第201180027605.4号中国专利申请的分案申请。本申请要求于2010年4月5日提交的序列No.61/320,975的权益，并将其通过引用并入。本公开内容中引用的每个专利、专利申请和参考通过引用以其整体明确并入本文。专利
本专利技术的领域包括IRE-1α抑制剂及其治疗用途。背景细胞内质网中的蛋白质折叠应激引发称为未折叠蛋白质应答或UPR的信号转导级联反应。需肌醇酶1(IRE-1α)是一种关键酶，其通过增强分子伴侣活性来减轻蛋白质折叠应激，并因而保护细胞免遭应激诱导的凋亡。IRE-1α的抑制剂至少可用于治疗B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染。附图简述图1示出使用10μMIRE-1α核糖核酶内切酶抑制剂(Cmpd)和毒胡萝卜素(Tg)诱导的XBP-1s在RPMI8226细胞中抑制内源性XBP-1剪接。PCR扩增产物在4％琼脂糖凝胶上运行且用溴化乙锭染色。示出反向图。图2示出使用选择性IRE-1α核糖核酶内切酶抑制剂在人RPMI8226细胞中抑制Blos1(图2A)和CD59(图2B)的调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)。GAPDH(图2C)作为对照示出。细胞未被处理或用10uMIRE-1α抑制剂或300nM毒胡萝卜素(Tg)或两者处理或处理2、4、6、8、16或24小时。收获总RNA且使用针对单独mRNA中的每个的特异性引物进行RT-qPCR。表达水平以Ct值示出，其中一个PCR循环与2倍变化相关。图3A.实施例44中所述的实验的时程。图3B.使用来自在用IRE-1α抑制剂(实施例44)腹膜内治疗后从指定器官收获的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行的RT-PCR分析的结果。图4A.使用来自在用IRE-1α抑制剂(实施例44)静脉内治疗后从指定器官收获的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行的RT-PCR分析的结果。图4B.使用来自在用IRE-1α抑制剂(实施例44)口服治疗后从指定器官收获的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行的RT-PCR分析的结果。图5A.实施例45中所述的实验的时程。图5B.使用人特异性引物对XBP-1进行RT-PCR扩增的结果。图6A.实施例46中所述的实验的时程。图6B.使用人特异性引物对XBP-1进行RT-PCR扩增的结果。详述本说明书描述IRE-1α抑制剂化合物和前药及其药学上可接受的盐；纯化的制剂IRE-1α抑制剂化合物和前药及其药学上可接受的盐；包含IRE-1α抑制剂化合物和前药及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及使用IRE-1α抑制剂化合物、前药及其药学上可接受的盐治疗性治疗与未折叠蛋白质应答相关的病症的方法。可被治疗的患者包括患有B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染的患者。在其它实施方案中，可施用IRE-1α抑制剂化合物、前药或其药学上可接受的盐以治疗与调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)相关的病症。其它实施方案是如在下面具体实施例中所列出的IRE-1α抑制剂化合物的中间体和合成IRE-1α抑制剂化合物的方法。定义“卤素”包括氟、氯、溴和碘。除非另有说明，如本文所用的术语“烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1–C6烷基”)且可以是直链、支链或其组合的饱和单价烃基。“C1–C6烷基”包括C1–C5烷基、C1–C4烷基和C1–C3烷基。C1–C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、2-丁基、戊基和己基。如本文所用的“烷氧基”是指–O–烷基，其中“烷基”如上所定义，且可以是直链、支链或其组合。C1–C6烷氧基的实例包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“全氟烷基”是指其中所有氢原子被氟原子替换的如上所定义的烷基。术语“全氟烷氧基”是指其中烷基部分是如上所定义的全氟烷基的烷氧基。如本文所用的术语“羟基烷基”是指被羟基取代的如上所定义的烷基。术语“烷氧基烷基”是指式CaH2a+1–O–(CH2)b–的基团，其中a和b独立地是1、2、3、4、5或6。“环烷基”是饱和或部分饱和3-至14-元(即，3-、4-、5-、6、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)单环或多环，例如5-、6-或7-元单环或10-元双环，其中所有环成员是碳原子。环烷基的实例包括环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当单独地或作为另一术语的部分使用时，“芳基”是指含有5至14个成员(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个成员)的碳环芳族环且可以是单环或多环的。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。“杂环”、“杂环基”和“杂环状环”是具有1、2、3或4个选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子的饱和或部分饱和4-至14-元(即，4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)单环或多(稠)环，例如5-、6-或7-元单环或10-元双环。氮和硫杂原子的任一个任选地被氧化，且任何氮杂原子可任选地季铵化。杂环状环可连接在任何适合的杂原子或碳原子上。杂环的实例包括氮杂环庚三烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、异苯并呋喃基、呋咱基、吲哚基、喹啉基、噁唑基、咪唑啉基、异噁唑基、喹啉基、萘啶基、吩噁嗪基、菲啶基、色烯基、三嗪基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]-噻吩基、异噻唑基、噻唑基、异噻唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、四氢喹啉基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲唑基、异喹啉基、酞嗪基、四氢喹啉基和噌啉基。“杂芳基”是具有1、2、3或4个选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子的饱和4-至14-元(即，4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)单环或多(稠)环，例如5-、6-或7-元单环或10-元双环。氮和硫杂原子的任一个任选地被氧化，且任何氮杂原子可任选地季铵化。杂芳基可连接在任何适合的杂原子或碳原子上。杂芳基的实例包括吡啶基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、萘啶基和异噁唑基。IRE-1α抑制剂化合物IRE-1α抑制剂化合物直接抑制IRE-1α。据了解，化合物通过抑制酶的RNA酶活性而起作用。在一些实施方案中，IRE-1α抑制剂化合物与IRE-1α形成复合物。在特定实施方案中这种活性被检测为IRE-1α对人小-XBP-1mRNA茎-环底物5′-CAGUCCGCAGGACUG-3′(SEQIDNO:1)的体外裂解为10至100％。其它底物也可用于检测裂解。参见US2007/0105123。IRE-1α抑制剂化合物可满足以下标准中的任一项或两项：a.一些化合物在体外试验中抑制IRE-1α的IC50为约0.0005-20μM。这些化合物中的一些在该试验中的IC50为约1-20μM。其它化合物在该试验中的IC50为约0.1-1μM。另外的其它化合物的IC50为约0.0005-0.1μM。b.一些化合物在体内XBP-1剪接试验(例如，在骨髓瘤细胞中)中抑制IRE-1α的EC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物直接抑制体外IRE‑1α活性并且由选自由以下组成的组的结构式表示：a.结构式(A)：

【技术特征摘要】
2010.04.05 US 61/320,9751.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物直接抑制体外IRE-1α活性并且由选自由以下组成的组的结构式表示：a.结构式(A)：其中：R3和R4独立地是氢；卤素；羟基；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基；或任选地取代的烷基氨基。烷基的或烷氧基和烷基氨基的任选取代基是(1)含有N或O原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的环烷基；Q5、Q6、Q7和Q8(在通篇说明书中可与Q5、Q6、Q7和Q8互换地使用)与它们所连接的苯环一起形成苯并稠环。在一些实施方案中，Q7是连接Q6和Q8的键。所述苯并稠环可以是或可以不是完全芳族的。Q5是CR5、CR5R5′、N、NR5、NC＝OR5、O、S或C＝O；Q6是CR6、CR6R6′、N、NR6、NC＝OR6、O、S或C＝O；Q7是CR7、CR7R7′、N、NR7、NC＝OR7、O、S、C＝O或键；且Q8是CR8、CR8R8′、N、NR8、NC＝OR8、O、S、C＝O，前提是：Q5、Q6、Q7(当不是键时)和Q8中的至少一个必须是选自N、S和O的杂原子且Q5、Q6、Q7和Q8不形成O–O、O–N、O–S或O＝C–C＝O键。R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是氢；R21；烯基、炔基或苯基，其各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5-或6-元杂芳基：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、其中n是0、1或2；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5-元环烷基，前提是：（1）R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′不同时为氢；（2）当R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是时，Q5、Q6、Q7和Q8中没有一个是N、O或S；且（3）当R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是被1、2或3个独立地选自的取代基取代的5-或6-元杂芳基时，那么与所述5-或6-元杂芳基的碳原子连接；R9和R10独立地是氢；烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或其中n是0、1、2或3；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代；R11是氢；烷基；芳基；含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基，其中所述杂芳基含有1或2个选自N、O和S的杂原子；R12是氨基；烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的芳基；具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的5-或6-元杂环；或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的5-或6-元杂芳基；R13是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或其中n是0、1、2或3；且R14是氢或R13；或R13和R14与它们所连接的氮一起形成含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R16的取代基取代；R15是氨基；烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；R16是氢；烷基；芳基；含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基，其中所述杂芳基含有1或2个选自N、O和S的杂原子；氨基；或R17是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5...

【专利技术属性】
技术研发人员：Q·曾，A·托罗，J·B·帕特森，W·S·韦德，Z·祖博维奇，杨赟，吴志鹏，
申请(专利权)人：上海复星医药产业发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31