用于治疗TNFα-相关病症的多变剂量方案制造技术

描述了治疗TNFα-相关病症，包括克罗恩病和银屑病的多变剂量方法，包括给予TNFα抑制剂，包括TNFα抗体。多变剂量方法包括在诱导或负荷期中给予TNF-抑制剂，随后在维持或治疗期中给予活性剂，其中在诱导期过程中以较高剂量给予TNF-抑制剂。

Multiple dose regimens for the treatment of TNF - related disorders

Methods for the treatment of TNF - related disorders, including Crohn's disease and psoriasis, are described, including TNF alpha inhibitors, including TNF alpha antibodies. The variable dose method included the administration of an TNF- inhibitor in the induction or loading phase, followed by an active agent in the maintenance or treatment period, in which the TNF- inhibitor was administered at higher doses during the induction period.

【技术实现步骤摘要】
用于治疗TNF α -相关病症的多变剂量方案本申请是申请日为2005年04月11日和专利技术名称为“用于治疗TNF α -相关病症的多变剂量方案”的200580019165.2号专利技术专利申请的分案申请。相关申请本申请要求下列申请的利益:2004年4月9日提交的美国临时申请US60/561, 139 ;2004年4月12日提交的美国临时申请US60/561, 710 ;和2004年5月7日提交的美国临时申请US60/569，100。将这些专利申请各自的全部内容引入本文作为参考。本申请涉及美国专利US6, 090，382、US6, 258，562和US6, 509，015。本申请还涉及2001年3月7日提交的美国专利申请；2003年11月22日提交的美国专利申请US10/302, 356 ;2002年6月5日提交的美国专利申请US10/163657 ;2002年4月26日提交的美国专利申请US10/133715 ；2002年8月16日提交的美国专利申请US10/222140 ；2003年10月24日提交的美国专利申请US10/693233;2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622932 ;2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623039 ;2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623076 ；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623065 ；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622928 ；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623075 ;2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623035 ;2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622683 ;2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622205 ；2003年7月18日提交的美国专利申请US10/622210 ;2003年7月18日提交的美国专利申请US10/623318 ;和美国专利申请2003年4月24日提交的US10/422287。将这些专利和专利申请各自的全部内容引入本文作为参考。
技术介绍
细胞因子，诸如白细胞介素-1 (IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)为各种细胞，诸如单核细胞和巨噬细胞产生的分子，已经将它们鉴定为炎症性过程的介体。细胞因子，包括TNF调节作为损伤或感染结果的炎症反应的强度和期限。TNF水平升高在病理性炎症中起重要作用。也称作(TNFa)的TNF涉及各种人疾病和病症的病理生理学，包括脓毒症、感染、自身免疫性疾病、移植排斥和移植物抗宿主病(例如，参见Moeller等(1990)细胞因子2:162 ；Moeller等的美国专利US5, 231，024 ；Moeller, A.等的欧洲专利公开号EP260 610BI ；Vasilli(1992)Annu.Rev.Tmmunol.10:411 ;Tracey 和 Cerami(1994)Annu.Rev.Med.45:491)。TNF涉及银屑病。TNF-诱导的蛋白的表达和在牛皮癣斑片中存在活化的T淋巴细胞，但未涉及到皮肤这一事实提示其涉及该病的发病机制。根据皮肤表现存在几种类型的银屑病:斑块状银屑病、滴状牛皮癣、红皮性牛皮癣、泛发性脓疱性牛皮癣和局限性脓疱牛皮癣。不过，斑块状银屑病为最常见的类型。治疗银屑病取决于该病的程度。局部用皮质甾类常用于轻度到中度的局限性病例。角质层分离剂和煤焦油也用作外用药并且光疗常用于更为泛发性的疾病。其它全身疗法，诸如甲氨喋呤、环胞菌素和合成的类视黄醇是有效的，但通常因其可能蓄积的毒性作用而只能交替给药。TNF还涉及克罗恩病。基于临床、内窥镜检查、放射照相和组织学标准诊断克罗恩病。克罗恩病的治疗具有挑战性。治疗基于疾病的定位、程度和严重性。最新的化合物和方案无法完全减轻炎症性过并且具有明显的副作用。专利技术概述对以安全和有效方式治疗TNFa活性为有害的TNFa-相关病症存在需求。本专利技术包括用于改善治疗TNF a活性为有害的TNF a -相关病症的多变剂量方法。本专利技术描述了用于治疗TNFa活性为有害的病症的多变剂量方法，包括对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFa抑制剂，以便在诱导期内达到TNFa抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFa抑制剂，使得治疗发生。本专利技术还描述了用于治疗克罗恩病的多变剂量方法，包括对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNF a抑制剂，以便在诱导期内达到TNF a抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFa抑制剂，使得治疗发生。本专利技术的多变剂量还可以用于治疗溃疡性结肠炎或银屑病。在另一个实施方案中，本专利技术的多变剂量可以用于治疗作为混合了牛皮癣性关节炎的银屑病。本专利技术包括诱导克罗恩病消退的多变剂量方法，包括对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNF a抑制剂，以便在诱导期内达到TNF a抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFa抑制剂，使得治疗发生。在额外的实施方案中，本专利技术包括减少牛皮癣斑片的多变剂量方法，包括对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFa抑制剂，以便在诱导期内达到TNFa抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFa抑制剂，使得治疗发生。在一个实施方案中，所述的TNFa抑制剂为依那西普或英夫利昔单抗。在本专利技术的一个实施方案中，所述的TNFa抑制剂为TNFa抗体或其抗原结合片段。在本专利技术的另一个实施方案中，所述的TNFa抑制剂为人TNFa抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述的抗体为分离的人抗体或其抗原结合部分，它以均通过表面等离振子共振测定的I X KT8M或I X KT8M以下的Kd和I X 1θ 或I X 1θ 以下的Koff速率常数解离自人TNF α，并且在标准体外L929试验中以I X 10_7Μ或I X 10_7Μ以下的IC5tl中和人TNFa细胞毒性。在另一个实施方案中，所述的抗体具有如下特性:a)以I X KT3s-1或I X ΙΟ、—1以下的Ktjff速率常数解离自人TNF α，正如通过表面等离振子共振测定的；b)具有轻链CDR3结构域，它包括SEQ ID NO:3的氨基酸序列或通过在1、4、5、7或8位上的单一丙氨酸取代或在1、3、4、6、7、8和/或9位上的1_5个保守氨基酸取代而从SEQ ID NO:3中修饰的氨基酸序列；c)具有重链CDR3结构域，它包括SEQ ID NO:4的氨基酸序列或通过在2、3、4、5、6、8、9、10或11位上的单一丙氨酸取代或在2、3、4、5、6、8、9、10、11和/或12位上的1_5个保守氨基酸取代而从SEQ ID NO:4中修饰的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述的抗体具有包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的轻链可变区(LCVR)和包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区(HCVR)。在另一个实施方案中，所述的抗体为D2E7。本专利技术的方法可以用于治疗TNFa-相关病症，这些病症选自自身免疫性疾病、传染性疾病、移植排斥或移植物抗宿主病、恶性肿瘤、肺病、肠病、心脏疾患、脓毒症、脊椎关节病、代谢本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗TNFα活性有害的病症的多变剂量方法，包括：对有此需要的受试者给予至少一种诱导剂量的TNFα抑制剂，以便在诱导期内达到TNFα抑制剂的阈水平；且随后在治疗期内对所述受试者给予至少一种治疗剂量的TNFα抑制剂，使得治疗发生。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·S·霍夫曼，E·查特斯，L·K·泰勒，G·R·格兰尼曼，P·严，
申请(专利权)人：艾博特生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：