IRE-1α抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了直接抑制体外IRE-1α活性的化合物、前药及其药学上可接受的盐。此类化合物和前药可用于治疗与未折叠蛋白质应答相关或与调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)相关的疾病并且可用作单一药剂或用于组合治疗中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域包括IRE-1a抑制剂及其治疗用途。背景细胞内质网中的蛋白质折置应激引发称为未折置蛋白质应答或UPR的彳目号转导级联反应。需肌醇酶I (IRE-1a)是一种关键酶，其通过增强分子伴侣活性来减轻蛋白质折叠应激，并因而保护细胞免遭应激诱导的凋亡。IRE-1a的抑制剂至少可用于治疗B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染。附图简述附图说明图1示出使用10 μ M IRE-1 α核糖核酶内切酶抑制剂(Cmpd)和毒胡萝卜素(Tg)诱导的XBP-1s在RPMI 8226细胞中抑制内源性XBP-1剪接。PCR扩增产物在4%琼脂糖凝胶上运行且用溴化乙锭染色。示出反向图。图2示出使用选择性IRE-1 α核糖核酶内切酶抑制剂在人RPMI8226细胞中抑制Blosl (图2A)和CD59(图2B)的调节IREl-依赖性衰解(RIDD)。GAPDH(图2C)作为对照示出。细胞未被处理或用IOuMIRE-1a抑制剂或300nM毒胡萝卜素(Tg)或两者处理或处理2、4、6、8、16或24小时。收获总RNA且使用针对单独mRNA中的每个的特异性引物进行RT-qPCR。表达水平以Ct值示出，其中一个PCR循环与2倍变化相关。图3A.实施例44中所述的实验的时程。 图3B.使用来自在用IRE-1 α抑制剂(实施例44)腹膜内治疗后从指定器官收获的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行的RT-PCR分析的结果。图4A.使用来自在用IRE-1 α抑制剂(实施例44)静脉内治疗后从指定器官收获的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行的RT-PCR分析的结果。图4B.使用来自在用IRE-1 α抑制剂(实施例44) 口服治疗后从指定器官收获的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行的RT-PCR分析的结果。图5A.实施例45中所述的实验的时程。图5B.使用人特异性引物对XBP-1进行RT-PCR扩增的结果。图6A.实施例46中所述的实验的时程。图6B.使用人特异性引物对XBP-1进行RT-PCR扩增的结果。详述本说明书描述IRE-1 α抑制剂化合物和前药及其药学上可接受的盐；纯化的制剂IRE-1 α抑制剂化合物和前药及其药学上可接受的盐；包含IRE-1 α抑制剂化合物和前药及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及使用IRE-1a抑制剂化合物、前药及其药学上可接受的盐治疗性治疗与未折叠蛋白质应答相关的病症的方法。可被治疗的患者包括患有B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染的患者。在其它实施方案中，可施用IRE-1a抑制剂化合物、前药或其药学上可接受的盐以治疗与调节IREl-依赖性衰解(RIDD)相关的病症。其它实施方案是如在下面具体实施例中所列出的IRE-1 α抑制剂化合物的中间体和合成IRE-1a抑制剂化合物的方法。定义“卤素”包括氟、氯、溴和碘。除非另有说明，如本文所用的术语“烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1-C6烷基”)且可以是直链、支链或其组合的饱和单价烃基。“C1-C6烷基”包括C1-C5烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、2- 丁基、戊基和己基。如本文所用的“烷氧基”是指-O-烷基，其中“烷基”如上所定义，且可以是直链、支链或其组合。C1-C6烧氧基的实例包括,例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。术语“全氟烷基”是指其中所有氢原子被氟原子替换的如上所定义的烷基。术语“全氟烷氧基”是指其中烷基部分是如上所定义的全氟烷基的烷氧基。如本文所用的术语“羟基烷基”是指被羟基取代的如上所定义的烷基。术语“烷氧基烷基”是指式CaH2a+1-O-(CH2)b-的基团，其中a和b独立地是1、2、3、4、5或 6。“环烷基”是饱和或部分饱和 3-至 14-元(即，3-、4-、5-、6、7-、8-、9-、10-、11_、12-、13-或14-元)单环或多环，例如5-、6_或7-元单环或10-元双环，其中所有环成员是碳原子。环烷基的实例包括环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当单独地或作为另一术语的部分使用时，“芳基”是指含有5至14个成员(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个成员)的碳环芳族环且可以是单环或多环的。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。“杂环”、“杂环基”和“杂环状环”是具有1、2、3或4个选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子的饱和或部分饱和4-至14-元(即，4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13_或14-元)单环或多(稠)环，例如5-、6_或7-元单环或10-元双环。氮和硫杂原子的任一个任选地被氧化，且任何氮杂原子可任选地季铵化。杂环状环可连接在任何适合的杂原子或碳原子上。杂环的实例包括氮杂环庚三烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、异苯并呋喃基、呋咱基、吲哚基、喹啉基、噁唑基、咪唑啉基、异噁唑基、喹啉基、萘啶基、吩噁嗪基、菲啶基、色烯基、三嗪基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]_噻吩基、异噻唑基、噻唑基、异噻唑基、异喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、四氢喹啉基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲唑基、异喹啉基、酞嗪基、四氢喹啉基和噌啉基。“杂芳基”是具有1、2、3或4个选自氮(N)、氧(O)和硫⑶的杂原子的饱和4_至14-元(即，4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)单环或多(稠)环，例如 5_、6-或7-元单环或10-元双环。氮和硫杂原子的任一个任选地被氧化，且任何氮杂原子可任选地季铵化。杂芳基可连接在任何适合的杂原子或碳原子上。杂芳基的实例包括吡啶基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、批喃基、嘧啶基、哒嗪基、喷哚基、喹啉基、萘啶基和异噁唑基。IRE-1 α抑制剂化合物IRE-1 α抑制剂化合物直接抑制IRE-1 α。据了解，化合物通过抑制酶的RNA酶活性而起作用。在一些实施方案中，IRE-1a抑制剂化合物与IRE-1a形成复合物。在特定实施方案中这种活性被检测为IRE-1a对人小-XBP-1mRNA茎-环底物 -CAGUCCGCAGGACUG-3; (SEQ ID NO:1)的体外裂解为10至100%。其它底物也可用于检测裂解。参见US 2007/0105123。IRE-1a抑制剂化合物可满足以下标准中的任一项或两项:a.一些化合物在体外试验中抑制IRE-1 α的IC5tl为约0.0005-20 μ Μ。这些化合物中的一些在该试验中的IC5tl为约1-20 μ Mo其它化合物在该试验中的IC5tl为约0.1-1 μ Mo另外的其它化合物的IC5tl为约0.0005-0.1 μ M0b.一些化合物在体内XBP-1剪接试验(例如，在骨髓瘤细胞中)中抑制IRE-1 α的EC5tl为约0.05-80 μ M的范围。这些化合物中的一些在该试验中的ECO5tl为约10-80 μ Μ。其它化合物在该试验中的ECO5tl为约1-10 μ M0另外的其它化合物在该试验中的ECO5tl为约0.05本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.05 US 61/320,9751.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物直接抑制体外IRE-1ci活性并且由选自由以下组成的组的结构式表示: a.结构式⑷:2.一种根据权利要求1所述的化合物的前药。3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的媒介物。4.一种复合物,其包含IRE-1 α和根据权利要求1所述的化合物。5.一种抑制IRE-1a活性的方法，其包括使IRE-1a与根据权利要求1所述的化合物或前药或其药学上可接受的盐接触。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述IRE-Ια活性选自由以下组成的组:RNA裂解、mRNA裂解、RNA剪接和mRNA剪接。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述IRE-Ια活性是mRNA裂解且其中所述mRNA选自由以下组成的组:Blosl mRNA、DGAT2mRNA、CD59...

【专利技术属性】
技术研发人员：Q·曾，A·托罗，J·B·帕特森，W·S·韦德，Z·祖博维奇，杨赟，吴志鹏，
申请(专利权)人：满康德股份有限公司，
类型：
国别省市：