包含胺碘酮及其盐的制剂及其制造和使用方法技术

本发明专利技术涵盖了包含胺碘酮和取代的环糊精的即用型液体制剂。本发明专利技术还涵盖了制造所述液体制剂以提供适用于肠胃外施用的可接受的胺碘酮浓度的方法。本发明专利技术的液体制剂是包含在例如即用型静脉内输液袋、瓶或注射器中的制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涵盖了包含胺碘酮或其盐和取代的环糊精的即用型液体制剂。本专利技术还涵盖了制造所述液体制剂以提供适用于肠胃外施用的可接受的胺碘酮浓度并在同时避免形成凝胶或颗粒物的方法。本专利技术的液体制剂是包含在例如静脉内输注袋或瓶中的制剂。
技术介绍
胺碘酮被批准用于治疗威胁生命的室性快速性心律失常。胺碘酮也可用于治疗严重性较低的室性心律失常和许多室上性心律失常，包括心房纤颤和涉及旁道的折返性快速性心律失常。由于胺碘酮表现出显著的个体间变差性，因此必需密切监测个体以调节递送的药物量。治疗中紧急出现的最重要的不良反应是低血压、心搏停止/心跳骤停/电机械分离(“EMD”)、心源性休克、充血性心力衰竭、心搏徐缓、肝功能异常、室性心动过速和房室传导阻滞(参见例如Wyeth-Ayerst的CORDARONEκ'静脉内注射液的产品说明书)。胺碘酮盐酸盐在水中的溶解性低，但是据报道是高温度依赖性的。溶解度从20°C下的0.3至0.5mg/ml到50°C下的约7mg/ml。在约60°C下，溶解度增加至大于100mg/mlo在约50mg/mL浓度下，据报道胺碘酮形成直径约IOOnm的胶体结构以及含有接近150个单体单元并具有超过100，000的分子量的胶束(Ravin等，J.Pharm.Sc1.(1975)，64(11)，1830-1833)。由于其低的固有水溶性，胺碘酮难以配制成足够浓缩和稳定并存在于具有生理可接受PH的介质中的水基肠胃外制剂。通过将溶液的pH调节至低于其pKa的值可以增加水溶性，在这样的pH下胺碘酮带有正离子电荷。Bonati等(J.Pharm.Sc1.(1984)，73(6)，829-831)报告了 pKa为6.56。即使在低pH值下，溶解性也不足以提供浓度范围为l_2mg/mL的即用型制剂。 也可以使用助溶剂和/或表面活性剂使胺碘酮在水中增溶。Ravin等(J.Pharm.Sc1.(1969)，58(10)，1242-45)报告了鲸蜡基二甲基-苯甲基氯化铵、月桂基硫酸钠和TweenR 80在最高约0.02重量％的表面活性剂浓度下增加胺碘酮的溶解性。更高的月桂基硫酸钠浓度导致胶体悬液的形成。目前销售的胺碘酮制剂(CORDARONE 静脉内注射液；CORDARONE1.V.#)含有在水中的 50mg/ml 胺碘酮盐酸盐(“HC1”)、20.2mg/mL苯甲醇和100mg/mL聚山梨酸酯80 (TWEEN80:—种非离子表面活性剂、乳化剂、分散剂和/或稳定剂)。CORDARONE1.V. 制剂被包装在单次使用容器中。然而，聚山梨酸酯80和苯甲醇已知引起不想要的副作用。例如，单独或与苯甲醇组合的聚山梨酸酯80据报道起到强力心脏抑制剂的作用，并引起低血压和癌症。此外，苯甲醇的肠胃外施用据报道与溶血、死亡和大量其他副作用相关联。许多专利和科学出版物公开了据报道与目前销售的制剂相比具有降低的副作用的胺碘酮肠胃外制剂。Ehrenpreis等的美国专利号5，234，949公开了胺碘酮在pH低于4的无表面活性剂的乙酸盐缓冲溶液中的肠胃外溶液(25-75mg/ml)。Ehrenpreis等公开了缓冲剂的浓度和选择对于物理学稳定性来说是关键的，以便减少沉淀或凝胶形成。在PH为3.2至3.8之间的乙酸盐缓冲剂中含有浓度为15-50mg/ml的胺碘酮的溶液，当其在葡萄糖-盐水中稀释至高于lmg/ml时形成非常乳白或甚至牛奶状溶液。15-50mg/mL制剂的制备据报告包括了将溶液加热至60°C _75°C的步骤。制剂可以通过过滤灭菌并密封在无菌玻璃安f瓦中。Gautier等的美国专利号6，143，778公开了含有胺碘酮、缓冲溶液和非离子亲水性表面活性剂的肠胃外制剂。需要亲水性表面活性剂是为了避免上面提到的与含有胺碘酮盐酸盐的缓冲溶液的稀释相关的问题。据报道，在表面活性剂存在下制备了含有1.5-8.0重量％胺碘酮的溶液。据报道，在缓冲剂例如乙酸盐(0.1-0.3M)、磷酸盐(0.1-0.15M)或甘氨酸(0.2M)存在下制备了 pH2.4-3.8的含有30_50mg胺碘酮/mL溶液的溶液，其中离子强度被维持在0.08-0.3M之间。在更高离子强度下，据报道产生云雾状溶液。据报道柠檬酸盐在任何浓度下都不适合。所报道的适合的表面活性剂包括HLB值在13-29范围内的非离子亲水性化合物，并以约0.5-2.0%的浓度存在。一些陈述的实例是Plurenics'Cremophors、T\veenslPsolutolsA。据报道，制剂可以被稀释至接近(约 °.5-0.8mg/mL)和低于(0.1-0.15mg/mL)临界浓度区的浓度，当将通过加热制备的胺碘酮水性溶液稀释至在所述临界浓度区中时常常观察到浑浊。Ravin 等(J.Pharm.Sc1.(1975)，64 (11)，1830-1833)公开了氯离子抑制胺碘酮的溶解性，并且柠檬酸钠和酒石酸钠在0.002-0.008M范围内的非常低的浓度和4.3-5.4的pH值下分别将胺碘酮的溶解度增加至4.8和6mg/mL。然而，在更高浓度下溶解性被抑制。在所试验的条件下，在PH4-4.7下任何浓度的乙酸盐都降低胺碘酮的溶解性。制备更浓的胺碘酮溶液的能力被证明是温度依赖性的。在25°C、40°C和约60°C下，分别可以获得0.35mg/mL、0.95mg/mL和>13mg/mL的胺碘酮浓度。加热至60°C的溶液可以被冷却至25°C而没有沉淀；然而，它不能被稀释至低于临界胶束浓度(“CMC”)而不沉淀。所报道的CMC值约为0.5mg/mL。与Ravin 等的发现相反，Benedini 等(J.ColloidInterface Sc1.(2010)，342 (2)，407-414)报道了在 70。。的克拉夫特点(Krafft point)处 CMC 为1.69mg/mL，并且胺碘酮在水性溶液中的pKa值为7.95。他们还描述了复杂的相图，其中CMC值随温度而变(在低于克拉夫特点时随温度增加)，并且在室温下，在从CMC向下至约0.8mg/mL的胺碘酮浓度下存在团聚体，在稀释至低于该浓度的溶液中形成凝胶。Mosher等(美国专利号6，869，939)公开了含有磺烷基醚环糊精(“ SAE-CD”)的胺碘酮水性制剂。据报道，SAE-CD与胺碘酮的摩尔比大于或等于1.1:1的制剂可以在水中稀释而没有显著的胺碘酮沉淀，即如果存在沉淀，其小于或等于约3重量％。据报道，调节制剂的PH能够在沉淀或凝胶形成方面增强化学稳定性。示例性制剂被制备成50mg/mL以上的胺碘酮浓缩液，其在55°C或75°C的温度下在环糊精溶液中制备。报道了在室温下用右旋糖溶液将50mg/mL胺碘酮制剂稀释至、.6-8.3mg/mL。据报道，在室温下在环糊精溶液中制备了含有50或0.5mg/mL胺碘酮的制剂，并随后将其干燥以制备粉末。报道了在其他衍生化环糊精包括2-羟丙基-β -环糊精存在下胺碘酮的水溶性。环糊精及其衍生物被广泛用在液体制剂中以提高疏水性化合物的水溶性。环糊精是源自于淀粉的环状糖类。 未改性的环糊精的差异在于圆柱状结构中连在一起的吡喃葡萄糖单元的数量。母体环糊精含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元，并分别被称为α-、β-和Y-环糊本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.11 US 61/353,9271.一种即用型静脉内注射制剂，其包含: 含有磺丁基醚β-环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中所述磺丁基醚β -环糊精:胺碘酮的摩尔比大于2.7:1并小于或等于7:1，并且胺碘酮浓度在约0.7mM至约7mM的范围内。2.权利要求1的即用型静脉内注射制剂，其中所述溶液是无菌的。3.权利要求1或2的即用型静脉内注射制剂，其还包含一种或多种选自下列的组分:PH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、张力改性剂及其组合。4.权利要求1至3任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液含有约0.9mM至约5mM的柠檬酸盐缓冲剂。5.权利要求1至4任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述磺丁基醚β-环糊精:胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。6.权利要求1至5任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述磺丁基醚β-环糊精的浓度在约13mg/mL至约40mg/mL的范围内，并且所述胺碘酮的浓度在约2.2mM至约2.7mM的范围内。7.权利要求1至6任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米的范围内。8.权利要求1至7任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚_7_β -环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。9.权利要求1至 7任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液具有约3.6的pH,并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚_7_β -环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。10.权利要求1至7任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液具有约3.6的pH,并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚_7_ β -环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。11.权利要求1至7任一项的即用型静脉内注射制剂，其中所述水性溶液具有约3.6的pH,并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚_7_ β -环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。12.权利要求1至11任一项的即用型静脉内注射制剂，其中当制剂在室温下储存6个月时，溶液中形成的总杂质不超过约0.1% (w/w)。13.权利要求1至12任一项的即用型静脉内注射制剂，其中当制剂在室温下储存6个月时，来自溶液的胺碘酮的吸收性损失不超过约1%。14.一种制品，其包含挠性的可药用医疗溶液容器，所述容器包含聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、尼龙、聚偏氯乙烯或其组合，所述容器在其中已含有治疗有效量的权利要求1至13任一项的即用型静脉内注射制剂。15.一种用于制造即用型注射用药物组合物的方法，所述方法包括: a.制备含有磺丁基醚环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液，其中:1.磺丁基醚β -环糊精:胺碘酮的摩尔比大于2.7:1并小于或等于7:1，并且 .将所述胺碘酮溶解，同时维持溶液温度在约15°C至约65°C范围内并维持pH小于或等于胺碘酮的pKa，以给出不含凝胶的透明溶液， b.在需要时添加水，以提供胺碘酮浓度在约0.7至7mM范围内的最终溶液； c.将所述最终溶液无菌过滤以实质上减少微生物污染；以及 d.将所述最终溶液无菌装填在可药用容器中。16.权利要求15的方法，其还包括向所述水性溶液添加一种或多种选自下列的组分:PH调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、张力改性剂及其组合。17.权利要求15或16的方法，其中所述最终溶液含有约0.9mM至约5mM的柠檬酸盐缓冲剂。18.权利要求15至17任一项的方法，其中磺丁基醚β-环糊精:胺碘酮的摩尔比在约2.9:1至约5:1的范围内。19.权利要求15至18任一项的方法，其中在胺碘酮溶解期间pH在约3至约4.5的范围内。20.权利要求15至19任一项的方法，其中所述最终溶液中的磺丁基醚β-环糊精浓度在约13mg/mL至约40mg/mL的范围内，并且所述最终溶液中的胺碘酮浓度在约2.2mM至2.7mM的范围内。21.权利要求15至20任一项的方法，其中所述最终溶液的表面张力在约59达因/厘米至约75达因/厘米的范围内。22.权利要求15至21任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3至约4范围内的pH。23.权利要求15至22任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3.6的pH，并含有约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚_7_ β -环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。24.权利要求15至22任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚7-β -环糊精和足够的右旋糖，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。25.权利要求15至22任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.2mM胺碘酮、约6.9mM磺丁基醚-7- β -环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约345mOsm/kg的最终溶液容积渗克分子浓度。26.权利要求15至22任一项的方法，其中所述最终溶液具有约3.6的pH，并包含约3mM柠檬酸盐缓冲剂、约2.6mM胺碘酮、约8.3mM磺丁基醚-7- β -环糊精和足够的氯化钠，以提供约255mOsm/kg至约34...

【专利技术属性】
技术研发人员：格罗尔德·L·莫舍尔，斯特芬·马查塔，丹尼尔·卡欣，布什拉·阿格哈，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，巴克斯特医疗保健股份有限公司，
类型：
国别省市：