治疗肺纤维化的方法和组合物技术

公开了一种用于治疗纤维化肺病的方法、组合物和试剂盒。该方法利用用于吸入的组合产品，其包含在吸入器中提供的治疗量的干粉制剂，其待通过口服吸入给予需要的对象。该组合物包含用于肺部吸入的二酮哌嗪颗粒。物包含用于肺部吸入的二酮哌嗪颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肺纤维化的方法和组合物


[0001]本专利技术涉及用于治疗特发性肺纤维化的方法、组合物和试剂盒。具体而言，所述方法、组合物和试剂盒包含包含干粉和吸入器的组合产品，所述干粉用于通过口服吸入给予患者。

技术介绍

[0002]特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的慢性肺部疾病，目前尚无治愈IPF的方法。这种疾病是进行性的和不可逆的，并导致疤痕组织(纤维化)在肺部积聚，这使得肺部无法有效地将氧气输送到血流中。它影响50到70岁之间的人。它属于一组称为间质性肺病(ILD)的疾病，该疾病描述了涉及肺部炎症或瘢痕形成的肺部疾病。IPF最常见的体征和症状是呼吸急促和持续的干咳。受IPF影响的对象也会出现食欲下降和体重逐渐减轻。对于IPF个体，肺部疤痕会随着时间的推移而增加，直到肺部不再能为身体的器官和组织提供足够的氧气。
[0003]目前，没有任何程序或药物可以消除肺组织的进行性瘢痕形成。因此，重要的是要学习良好的应对技能，并对患者进行疾病教育。一般来说，治疗旨在减缓肺部瘢痕形成的进展，这些可能不一定会减轻与疾病相关的咳嗽和呼吸困难的症状。吡非尼酮和尼达尼布治疗的口服片剂已被证明可以减缓IPF的进展；然而，由于副作用，一些患者不能以减缓进展所需的剂量耐受这些药物。反复和必要的高剂量给药以减缓疾病进展，会产生太多的不良反应，包括胃肠道反应，如恶心，腹泻，腹痛，呕吐；肝胆、神经系统、血管、代谢和营养异常。
[0004]还有一些其他药物可用于改善IPF的症状，包括呼吸急促和咳嗽。例如，其中一些药物包括预防胃食管反流的抗酸药和治疗呼吸急促的阿片类药物。建议IPF患者进行氧疗和运动训练以提高氧气水平，并为慢性病患者提供教育和支持，以便为他们提供肺康复。此外，一种主要的侵入性治疗方法是为患者提供肺移植。因此，有必要改进或为患者提供替代和新的IPF治疗方法来治疗该疾病。
[0005]使用多种给药方法和途径完成向肺组织的药物递送。例如，口服药物递送，或肠内，例如含有药物的片剂和胶囊，以及肠胃外，包括注射靶向药物以治疗疾病或疾病症状。还使用了用于吸入的装置，包括雾化器和吸入器，例如用于治疗局部呼吸道或肺部疾病或病症的计量吸入器和干粉吸入器。
[0006]迄今为止，一些用于肺部输送的干粉吸入器产品取得了成功。然而，由于缺乏实用性和/或制造成本，还有改进的空间。使用现有技术吸入器观察到的一些持久性问题包括，缺乏装置坚固性，剂量不一致，设备不便以及粉末解聚不良。对于某些装置，使用有害推进剂来提供剂量的需求限制了治疗，高制造成本和/或缺乏患者依从性阻碍了其生产。因此，专利技术人已经确定需要设计和制造新的配方和吸入器，这些配方和吸入器将提供一致的或改进的粉末输送特性，易于使用，并且具有离散的配置，这将允许更好的患者依从性。
[0007]专利技术概述
[0008]本文公开了用于治疗间质性肺病(包括特发性肺纤维化)的组合物和使用该组合物的方法。在本文的实施方式中，在干粉吸入器中提供组合物，所述干粉吸入器包含可更换的药筒或胶囊，所述药筒或胶囊包含用于吸入的干粉药物制剂以递送至肺部用于局部或全
身递送至肺循环。干粉吸入器是一种呼吸驱动吸入器，结构紧凑，可重复使用或一次性使用，具有各种形状和尺寸，包括一个气流导管通路系统，用于将粉末药物有效快速地输送到肺部及其体循环。
[0009]在特定实施方式中，治疗特发性肺纤维化的方法包括药物递送系统，其设计用于通过口服吸入将药物递送至肺，用于快速递送和将开始作用的活性剂递送至肺组织以到达肺泡并进入肺中的体循环。在该方法中，活性剂可以以治疗有效的方式到达其靶位点并且具有较少的不良反应。在特定实施方式中，治疗方法包括治疗或给予被诊断患有肺纤维化和/或炎性疾病(包括特发性肺病，例如特发性肺纤维化)且需要治疗的患者治疗剂量的干粉制剂，所述干粉制剂包含一种或多种用于治疗疾病的活性剂。在一个实施方式中，使用干粉吸入器将干粉剂量输送到肺部，其中活性剂可以到达深肺。该药物组合物由患者使用用于口服或鼻吸入的呼吸驱动干粉吸入器进行一次或多次呼吸自我给药。该递送系统可以减少口服片剂或胶囊引起的不良反应，包括胃肠道如恶心，腹泻，腹痛，呕吐；肝胆、神经系统、血管、代谢和营养异常。
[0010]在一个实施方式中，该方法还包括向需要治疗的对象给予包含一种或多种活性剂的稳定药物组合物以递送至肺组织，其中可以将超过一种活性剂配制在一起或单独配制以在治疗期间以不同的间隔单独给予。在特定实施方式中，药物组合物包含用于吸入的制剂，其包含治疗有效剂量的干粉，所述干粉包含一种或多种活性剂，所述活性剂包括小分子如吡非尼酮、吡啶酮类似物、尼达尼布、其衍生物或其类似物；和/或其组合。在某些实施方式中，药物组合物可以进一步包含适合于治疗特发性肺病的任何分子或化合物，并且可以单独或与其他活性剂(包括脱氧核糖核酸酶I(DNA酶I)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM
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CSF)，抗炎剂，其包括激酶抑制剂，如酪氨酸激酶抑制剂分子)组合存在于组合物中。该药物组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或运载体。在该实施方式和其他实施方式中，药物组合物在容器、胶囊或药筒中提供给患者，用于使用干粉吸入器吸入。
[0011]在一个实施方式中，公开了一种可吸入药物组合物，其包含干粉，所述干粉包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂包括具有形成颗粒能力的二酮哌嗪和治疗有效剂量的具有下式的化合物：
[0012][0013]和任选地，一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂。在该实施方式和其他实施方式中，可吸入药物组合物可配制成包含用于与吸入器一起递送的一种或多种活性剂的剂量，每药筒或胶囊中可吸入干粉的量最高达30mg，并且任选地包含其一种或多种药学上可接受的盐，包括乙磺酸尼达尼布，和药学上可接受的运载体和/或赋形剂。根据患者的需要，每次给药可以使用多个药筒，每天可以使用最多达300mg活性剂，可以每天给予一次或多次。在一些实施方式中，并且取决于患者的需要，给药可以进一步每天给予两次，三次或更多次。
[0014]在一个实施方式中，可吸入药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂，其为表面活性剂、氨基酸和/或磷脂或其组合。
[0015]在优选实施方式中，用于治疗ILD(包括IPF)的可吸入药物组合物包含一种或多种活性剂和具有下式的二酮哌嗪：
[0016][0017]其中二酮哌嗪是无定形粉末，呈结晶形式或微晶颗粒形式，或其组合。
[0018]在一个实施方式中，可吸入药物组合物为结晶干粉，其包含治疗有效剂量的具有下式的化合物：
[0019][0020]其中，在干粉组合物中，制剂剂量中的化合物含量范围为约1mg至约50mg。
[0021]在一些实施方式中，可吸入药物组合物包含干粉，其包含选自乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、L
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亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、甲硫氨酸、维生素A、维生素E、氯化钠、氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可吸入药物组合物，其包含干粉，所述干粉包含二酮哌嗪颗粒和治疗有效剂量的具有下式的化合物：以及任选地，药学上可接受的运载体和/或赋形剂。2.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述剂量最多达50mg，其是一种或多种其药学上可接受的盐和药学上可接受的运载体和/或赋形剂。3.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂是表面活性剂、氨基酸或磷脂。4.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述二酮哌嗪为下式：呈结晶或微晶颗粒形式。5.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述干粉包含所述干粉组合物中约1mg至约50mg的化合物的治疗有效剂量。6.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述药物干粉组合物是无定形粉末。7.如权利要求1所述的可吸入药物组合物，其中所述干粉包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂，所述运载体和/或赋形剂选自乳糖、甘露糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸锌、甘氨酸、L
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亮氨酸、异亮氨酸、三亮氨酸、酒石酸钠、酒石酸锌、甲硫氨酸、维生素A、维生素E、氯化钠，氯化锌，聚乙烯吡咯烷酮和聚山梨醇酯80。8.如权利要求7所述的可吸入药物组合物，其中所述干粉包含一种或多种药学上可接受的运载体和/或赋形剂，所述运载体和/或赋形剂选自柠檬酸钠、氯化钠、亮氨酸或异亮氨酸和海藻糖。9.如权利要求3所述的可吸入药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯80。10.如权利要求4所述的可吸入药物组合物，其中微晶颗粒的比表面积范围为约25m2/g至约63m2/g。11.如权利要求4所述的医药干粉组合物，其中微晶颗粒的孔径范围为约23nm至约30nm。12.一种治疗特发性肺纤维化的方法，包括通过口服吸入向需要治疗的患者给予干粉组合物，所述干粉组合物包含二酮哌嗪颗粒和最多达50mg的下式化合物：
以及任选地，药...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：满康德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：