一种可降解的复合载药缓释微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医用生物高分子材料技术领域，具体公开了一种可降解的复合载药缓释微球是由醛基端封的聚乙二醇或聚乙二醇衍生物水溶液和含有药物的明胶溶液通过静态混合器在线混合并部分预交联得到预交联水相溶液、再将预交联水相溶液作为水相材料与含乳化剂的油相制成微乳后完全交联而制成；本发明专利技术所述的载药微球，通过在线混合交联的特殊预交联工艺，能够快速的提高体系粘度并包裹药物，能够实现更高的药物包封率和稳定的产品质量，能够实现多种不同药物的负载，同时复合微球的降解速度可控，能够满足不同临床场景的需求。能够满足不同临床场景的需求。能够满足不同临床场景的需求。

【技术实现步骤摘要】
一种可降解的复合载药缓释微球及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医用生物高分子材料
，具体涉及一种可降解的复合载药缓释微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]骨关节炎(OA)是一种常见的肌肉骨骼疾病，其发病的起因主要是由于关节软骨的渐进式磨损破坏，导致骨滑膜产生新生的血管，并伴有痛感神经细胞的生成，最终产生疼痛并严重影响患者生活质量。骨关节炎的致病因素包括年龄、肥胖、遗传、运动损伤等，发病率随着生活水平的上升而越来越高，且随年龄增长，病情逐渐加重，预计目前全国有超过8％的人口患有骨关节炎，到2030年将成为世界人口最主要的致残原因。
[0003]治疗骨关节炎的治疗手段主要包括理疗、阵痛和减肥，以及抗炎制剂的使用，包括糖皮质激素类药物制剂。由于这类药物的系统性副作用较大，临床上更青睐关节腔内的药物注射，提高局部药物浓度，减少系统副作用。不过糖皮质激素类药物(如地塞米松、曲安奈德等)在关节腔中易被迅速清除、药效时间短，需反复注射，患者顺应性差。
[0004]为了解决上述问题，市场推出了曲安奈德缓释微球(Zilretta)，可以通过其微球的基质辅料聚乳酸
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羟基乙酸共聚物(PLGA)的缓慢降解来实现长效的药物释放，可缓释一个月。不过PLGA微球的制备工艺复杂，PLGA微球制备不能用水作为溶剂，必须使用有机溶剂，存在残留溶剂的风险，并且药物包载率低，工艺稳定性差。同时，PLGA微球制剂，由于颗粒疏水性高，容易发生团聚影响注射性，药物在制备过程中容易降解失活、包载率不可控，制备出来的载药微球质量不稳定，需要非常精准的工艺控制才能满足产品的稳定性。
[0005]曲安奈德缓释微球产品(Zilretta)，如专利US8828440B2公开的技术方案，其制备方法是通过将药物和PLGA共同溶解与有机溶剂中，通过乳化法制备微球。由于需要用有机溶剂溶解，使得药物在固化过程中会有析出现象发生，析出的药物颗粒会脱离油相，最终不被包载在微球内，导致突释；而对于结晶型的小分子药物，如曲安奈德，还会出现多晶型的现象，不同的晶型会有不同的药物溶解速度，最终导致批次间的药物的释放曲线不稳定。

技术实现思路

[0006]针对目前临床的痛点以及目前产品的缺陷，本专利技术提出了一种可降解的复合载药缓释微球即聚乙二醇
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明胶复合载药微球，并提供了其制备方法，制备工艺简单，能够负载高剂量的药物，使用的辅料明胶和聚乙二醇均具有良好的生物相容性，制备出来的载药水凝胶微球不聚集结块易分散，可以通过关节腔内注射来实现药物在膝骨关节的长效可控释放；与此同时，本专利技术提供的可降解的复合载药缓释微球还满足可注射性载药缓释微球的基本性能：良好的生物相容性、微球粒径形态均匀性好且易于注射；
[0007]为了解决上述技术问题：本专利技术通过使用醛基封端的聚乙二醇及其衍生物作为交联剂，与明胶通过双联混合工艺实现预交联，减少药物颗粒的脱落，再结合第二步的醛类交联剂的进一步交联，制备出稳定的载药率高的复合微球；若使用明胶作为单独材料制备微
球，物理交联需要通过降温来实现，温度的控制过程较慢且物理交联的强度低、不稳定，降解快，难以实现缓释效果；而化学交联一般使用甲醛、戊二醛等醛类交联剂，其反应速度快，无法实现部分预交联，因此负载药物容易脱离水相而导致载药率较低；若使用聚乙二醇作为单独材料制备微球时，同样难以实现部分预交联，交联需要通过比较复杂的合成步骤。
[0008]第一方面，本专利技术提供一种可降解的复合载药缓释微球，是由醛基封端的聚乙二醇或聚乙二醇衍生物水溶液和含有药物的明胶溶液通过静态混合器在线混合并部分预交联得到预交联水相溶液、再将预交联水相溶液作为水相材料与含乳化剂的油相制成微乳后完全交联而制成；
[0009]其中，醛基封端的聚乙二醇或聚乙二醇衍生物的分子量在4kDa～40kDa范围内，质量浓度为5％～30％，其中所述聚乙二醇衍生物为醛基封端的星形多臂聚乙二醇，臂数为4～8。醛基封端的星形多臂聚乙二醇，相比于聚乙二醇这种线性结构，在交联后能够降低水凝胶的溶胀率，使得材料具有更佳的物理稳定性；以下不同臂数的聚乙二醇衍生物，通过替换不同臂数的聚乙二醇羟基原料，采用相同的衍生化反应，即得到不同臂数的聚乙二醇衍生物。
[0010]其中，臂数为4的醛基封端的星形多臂聚乙二醇的化学结构式如下所示：
[0011][0012]其中，臂数为6的醛基封端的星形多臂聚乙二醇的化学结构式如下所示：
[0013][0014]其中，臂数为8的醛基封端的星形多臂聚乙二醇的化学结构式如下所示：
[0015][0016]所述眀胶为B型眀胶；所述眀胶进一步优选为100gBloomB型眀胶、250gBloomB型眀胶以及300gBloomA型眀胶。
[0017]本专利技术采用的聚乙二醇或聚乙二醇衍生物具有优异的生物惰性和生物相容性，具有长期的安全性数据，并且具有较好的力学性能和化学结构可控性，因此作为第一交联剂的大分子交联剂，对明胶进行第一步的交联固化，聚乙二醇交联速度较慢，适合通过双联混合法进行在线混合后实现部分预交联，然后进行乳化过程中进一步交联；第二交联剂为醛类交联剂且优选为戊二醛，第二交联剂的加入能够快速的实现更大程度的交联，提高微球稳定性。
[0018]本专利技术所述可降解的复合载药缓释微球通过预交联提高微球粘度，虽然一定程度上会导致乳化过程中微球粒径变大，但不影响药物缓释功能，且本专利技术载药缓释微球的粒
径可以控制在可注射粒径范围内；其最重要的优势是本专利技术所述可降解的复合载药缓释微球能够显著提高载药率，粘度高的水相液滴能够更好的保留里面的药物颗粒不脱落；因此，本申请制备的药物缓释微球可注射于膝关节腔、皮下、肌肉内注射以及眼部的注射用于药物的缓释。
[0019]优选的，所述聚乙二醇或聚乙二醇衍生物水溶液中聚乙二醇或聚乙二醇衍生物的质量浓度为10％。
[0020]优选的，所述的含有药物的明胶溶液包括明胶和药物颗粒，其质量浓度分别为5％～30％，1％～20％，优选质量浓度为10％，10％。
[0021]优选的，所述乳化剂选自司盘系列，常用为司盘80；
[0022]优选的，所述油相选自石油醚、液体石蜡、二氯甲烷、植物油、或者与水不互溶的有机溶剂中的一种或者多种。
[0023]优选的，所述明胶溶液中的药物为疏水药物如泼尼松、地塞米松、曲安奈德、双氯芬酸钠的一种或多种。
[0024]第二方面，本专利技术提供一种上述可降解的复合载药缓释微球较佳的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0025]步骤S1，取聚乙二醇或聚乙二醇衍生物加入到水中进行搅拌溶解，配置成质量浓度为5％～30％的聚乙二醇或聚乙二醇衍生物水溶液作为第一水相溶液；
[0026]步骤S2，取明胶加入到去离子水中进行加热搅拌溶解，配置成明胶水溶液，所述明胶水溶液中的明胶质量浓度为5％～30％，然后再向明胶水溶液中加入药物颗粒，混悬均匀，配置成含有药物的明胶混悬液作为第二水相本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可降解的复合载药缓释微球，其特征在于，所述可降解的复合载药缓释微球是由醛基端封的聚乙二醇或聚乙二醇衍生物水溶液和含有药物的明胶溶液通过静态混合器在线混合并部分预交联得到预交联水相溶液、再将预交联水相溶液作为水相材料与含乳化剂的油相制成微乳后完全交联而制成；其中，醛基封端的聚乙二醇或聚乙二醇衍生物的分子量在4kDa～40kDa范围内，质量浓度为5％～30％，其中所述聚乙二醇衍生物为醛基封端的星形多臂聚乙二醇，臂数为4～8。2.根据权利要求1所述的可降解的复合载药缓释微球，其特征在于，所述眀胶为100gBloomB型眀胶、250gBloomB型眀胶或300gBloomA型眀胶。3.根据权力要求1所述的可降解的复合载药缓释微球，其特征在于所述的含有药物的明胶溶液中明胶浓度为5％～30％，药物浓度为1％～20％。4.根据权利要求1所述的可降解的复合载药缓释微球，其特征在于所述乳化剂选用司盘；所述油相选自石油醚、液体石蜡、二氯甲烷、植物油、或者与水不互溶的有机溶剂中的一种或者多种。5.根据权利要求1所述的可降解的复合载药缓释微球，其特征在于，所述明胶溶液中的药物为疏水性药物，所述疏水性药物为泼尼松、地塞米松、曲安奈德、双氯芬酸钠中的一种或多种。6.一种可降解的复合载药缓释微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤S1，取聚乙二醇或聚乙二醇衍生物加入到水中进行搅拌溶解，配置成质量浓度为5％～30％的聚乙二醇或聚乙二醇衍生物水溶液作为第一水相溶液；步骤S2，取明胶加入到去离子水中进行加热搅拌溶解，配置成明胶水溶液，所述明胶水溶液中的明胶质量浓度为5％～30％，然后再向明胶水溶液中加入药物颗粒，混悬均匀，配置成含有药物的明胶混悬液作为第二水相溶液；步骤S3，取油相液体加入质量分数...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔冠龙，潘震，
申请(专利权)人：上海瑞凝生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：