一种提高水飞蓟素溶解度的高分子微球制造技术

本发明专利技术的目的是建立一种提高水飞蓟素溶解度的增溶体系并制备负载水飞蓟素的高分子微球，属于药物制剂技术领域。由该增溶体系制备出的水飞蓟素高分子微球可以显著提高水飞蓟素的溶解度。本发明专利技术中制备水飞蓟素高分子微球的方法是：S1：将预活化处理的玉米淀粉、烟酰胺和O/W型乳化剂在去离子水中混合均匀形成水相；S2：将水飞蓟素溶于乙酸乙酯中形成油相；S3：将油相缓慢滴加到水相中，高速搅拌，制备乳液；S4：将乳液置于冰水浴中数小时，离心，取沉淀物，冷冻干燥后得到水飞蓟素微球。冷冻干燥后得到水飞蓟素微球。

【技术实现步骤摘要】
一种提高水飞蓟素溶解度的高分子微球


[0001]本专利技术的目的是建立一种提高水飞蓟素溶解度的增溶体系并制备负载水飞蓟素的高分子微球，属于药物制剂
由该增溶体系制备出的水飞蓟素高分子微球可以显著提高水飞蓟素的溶解度。

技术介绍

[0002]水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianum L Gaertn)的果实中提取的黄酮类化合物，其主要成分包括水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭等。水飞蓟素可溶于丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、微溶于氯仿，不溶于水。水飞蓟素是临床上主要的保肝药之一，可用于治疗急、慢性肝炎，迁移性肝炎，肝硬化，脂肪肝，各种肝损伤以及胆囊炎、胆囊周围炎、胆石症的疼痛等多种肝胆疾病。现代研究发现水飞蓟素还可用于高血脂、糖尿病并发症的治疗。然而，水飞蓟素在水中几乎不溶影响了药物制剂中有效成分的溶出，吸收差，生物利用度低，因此，我们建立了一种提高水飞蓟素溶解度的增溶体系。
[0003]据统计，全球上市药品中的40％属于难溶性药物，而处于研发阶段的难溶性候选药物占比更是高达90％，药物的溶解度问题已成为制约新药研发的难题之一。因此，增加药物的溶解度与溶出速度，进而提高其在机体内的生物利用度已经成为药剂学领域最活跃的研究方向之一。目前，国内外已经有很多关于药物增溶研究的报道，包括固体分散体、微粉化、环糊精包合物、纳米混悬剂、自微乳技术、磷脂复合物等。
[0004]淀粉因其价廉和易于获得，已成为一种再生性工业原料，广泛应用于食品、纺织、医药等领域。淀粉是由多个葡萄糖分子经羟基失水聚合而成葡萄糖苷，含有大量羟基，具有良好亲水性。但淀粉并不溶于水，这是由于淀粉中羟基以氢键状态存在，分子间有巨大聚集力，阻止水分子对淀粉颗粒渗透及溶剂化作用。因此，为改善淀粉溶解性能，必须从破坏这种分子间巨大聚集力着手。对淀粉进行酸水解、碱水解和加压水解等，可减少淀粉分子聚合度，从而提高淀粉溶解性能，用酶对淀粉进行处理同样可达到该效果。目前已在淀粉工业中大量应用的淀粉水解酶，主要包括α
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淀粉酶、β
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淀粉酶、葡萄糖淀粉酶及脱枝酶等。淀粉酶种类不同，对淀粉(包括直链淀粉和支链淀粉)作用方式也不同，不同淀粉酶对淀粉催化水解或对各种淀粉水解物催化转化具有高度专一性。
[0005]常见的制备微球的方法有乳化溶剂挥发法、种子溶胀法、相分离法、喷雾干燥法等。乳化溶剂挥发法根据乳化过程的不同可分为O/W溶剂挥发法和双层乳化溶剂挥发法。O/W溶剂挥发法是将材料溶于易挥发的有机溶剂(如氯仿、二氯甲烷等)中，将该溶液加入到含有乳化剂的水溶液中，搅拌乳化，溶剂挥发后得到微球。种子溶胀法可用于生产单分散的多孔聚合物微球，所得微球颗粒较大，交联度高且孔洞比较均匀。相分离法的原理是油类分散介质和聚合物在有机溶剂挥发的过程中发生相分离，微球洗去油类介质后就可以获得多孔结构。相分离法制得的多孔微球孔洞分布均匀，微球粒径在54
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68μm之间，药物包封率高于58％，相比W/O/W法，包封率明显提高。喷雾干燥法使用喷雾干燥器，喷雾干燥法操作简便、条件温和、适于工业生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是建立一种提高水飞蓟素溶解度的增溶体系并制备负载水飞蓟素的高分子微球，属于药物制剂
由该增溶体系制备出的水飞蓟素高分子微球，可以显著提高水飞蓟素的溶解度。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]本专利技术提供一种利用玉米淀粉及烟酰胺制备负载水飞蓟素的高分子微球的方法，所述方法包括以下步骤：
[0009](1)将玉米淀粉分散于含胰酶的磷酸盐缓冲溶液中(pH值为6.5
‑
6.8)，在35
‑
45℃下搅拌活化0.5
‑
1h，离心，再用乙醇和水多次洗涤离心，在35
‑
45℃真空烘箱中干燥至恒重，得到预活化处理的玉米淀粉；所述的玉米淀粉与胰酶的质量比为1:0.2
‑
0.3；所述的胰酶的质量以所述的磷酸盐缓冲溶液的体积计为
[0010]0.01g/ml
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0.1g/ml。
[0011](2)将步骤(1)得到的预活化处理的玉米淀粉与烟酰胺、O/W型乳化剂在去离子水中混合均匀形成水相。所述的O/W型乳化剂为泊洛沙姆188、吐温80、苄泽35、西黄蓍胶、明胶(优选泊洛沙姆188)。
[0012](3)将水飞蓟素溶于乙酸乙酯中，超声20
‑
30min，形成油相。
[0013](4)将步骤(3)得到的油相缓慢滴加到步骤(2)得到的水相中，高速搅拌，制备乳液；所述的油相滴加到水相速度为1ml/min
‑
2ml/min。
[0014](5)将步骤(4)得到的O/W型乳液置于冰水浴中2
‑
3h，离心，取沉淀物，冷冻干燥后得到水飞蓟素微球。
[0015]优选地，步骤(2)中所述的预活化处理的玉米淀粉与烟酰胺的质量比为1:0.1
‑
0.5，优选为1:0.25。
[0016]优选地，步骤(2)中所述的预活化处理的玉米淀粉与O/W型乳化剂的质量比为1:0.1
‑
0.5，优选为1:0.3。
[0017]优选地，步骤(4)中所述的油相与水相的体积比为1:2.2
‑
4.5，优选为1:3。
[0018]与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术提供的提高水飞蓟素溶解度的增溶体系可以显著提高水飞蓟素的溶解度。本专利技术一方面利用了预活化处理的玉米淀粉可以破坏淀粉的表面结构，另一方面预活化处理过的淀粉相对于普通玉米淀粉具有疏松多孔的结构，比表面积大，可以进一步吸附难溶性药物水飞蓟素，而其他的负载水飞蓟素高分子微球的方法是不具备疏松多孔、比表面积大这个优势的。
附图说明
[0019]图1为本专利技术实施例1
‑
3制备的负载水飞蓟素的高分子微球(预活化淀粉与烟酰胺配比分别为4:1、4:0.5、4:2)在其他因素相同的情况下的累计体外溶出度。
[0020]图2为本专利技术实施例1、实施例4
‑
5制备的负载水飞蓟素的高分子微球(预活化淀粉与泊洛沙姆188配比分别为1:0.3、1:0.1、1:0.5)在其他因素相同的情况下的累计体外溶出度。
[0021]图3为本专利技术实施例1、实施例6
‑
9制备的负载水飞蓟素的高分子微球(O/W型乳化剂分别为泊洛沙姆188、吐温80、苄泽35、西黄蓍胶、明胶，且预活化处理的玉米淀粉与O/W型
乳化剂的配比为1:0.3)在其他因素相同的情况下的累计体外溶出度。
[0022]图4为本专利技术实施例1、对比例1
‑
3制备的负载水飞蓟素的高分子微球(油相与水相配比分别为1:3、1:2.2、1:3.5、1:4.5)在其他因素相同的情况下的累计体外溶出度。
[0023]图5为本专利技术实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种提高水飞蓟素(CAS号：65666
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1)溶解度的高分子微球，其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)将玉米淀粉分散于含胰酶的磷酸盐缓冲溶液中，在35
‑
45℃下搅拌活化0.5
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1h，离心，再用乙醇和水多次洗涤离心，在35
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45℃真空烘箱中干燥至恒重，得到预活化处理的玉米淀粉；(2)将步骤(1)得到的预活化处理的玉米淀粉与烟酰胺、O/W型乳化剂在去离子水中混合均匀形成水相。所述的O/W型乳化剂为泊洛沙姆188、吐温80、苄泽35、西黄蓍胶、明胶。(3)将水飞蓟素溶于乙酸乙酯中，超声20
‑
30min，形成油相。(4)将步骤(3)得到的油相缓慢滴加到步骤(2)得到的水相中，高速搅拌，制备乳液；(5)将步骤(4)得到的O/W型乳液置于冰水浴中2
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3h，离心，取沉淀物，冷冻干燥后得到水飞蓟素微球。2.如权利要求1所述的负载水飞蓟素的高分子微球的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的含胰酶的磷酸盐缓冲溶液的pH为6.5
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【专利技术属性】
技术研发人员：傅建越，关晓燕，潘荣，金志敏，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：