一种20(S)-PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体以及球形化颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，提供了一种20(S)

【技术实现步骤摘要】
一种20(S)
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PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体以及球形化颗粒及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种20(S)
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PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体以及球形化颗粒及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]根据最新发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》，超重和肥胖已经成为中国人的突出营养问题之一。按照我国标准，成年人(≥18岁)中超重和肥胖比率分别为34.3％和16.4％，超重/肥胖成年人已过半。超重和肥胖与多种慢性非传染性疾病(如心血管疾病、2型糖尿病及一部分肿瘤)之间联系紧密，是我国第六大致死/致残危险因素(Lancet 2020；396:1223
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49)。按照绝对的人口数来计算，全国已经有6亿人超重和肥胖，这一数字在全球居于首位。肥胖成为了严重威胁人类健康的疾病，这使得人们对于肥胖的重视程度越来越高，急需预防和治疗。
[0003]目前，国内获批体重控制药物只有仅有一个，为脂肪酶抑制剂——奥利司他，作为国内市场普遍使用的体重控制药物，奥利司他不良反应诸多，除存在胃肠道症状的不良反应，还存在着脂溶性营养素缺乏等问题(Filippatos T D,et al.Orlistat
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associated adverse effects and drug interactions[J].Drug safety,2008,31(1):53
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65)。除此之外，FDA获批的长期体重控制药物也存在着诸多不良反应和副作用，例如腹泻、呕吐以及较高的致癌作用，由于药物产生不可逆的身体损害，许多药物已被撤出市场。针对体重控制药物，存在获批药物少、患者依从性差、药物靶点单一、诱发不良反应和副作用、供需不平衡等问题。而且，体重控制药物需长期服药并具有引起全身性作用的特点，药物安全性尤为重要。为了有效预防和控制肥胖的发展，当前开发一种新的毒副作用小、安全性高的体重控制药物成为了治疗肥胖和体重超重药物市场的热点。
[0004]中药及天然产物具有安全有效、毒副作用少、多靶点发挥药效的特点，对于肥胖和体重超重患者的治疗具有非常广阔的市场前景。20(S)
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原人参二醇(20(S)
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PPD)为二醇组人参皂苷的皂苷元，为二醇组人参皂苷的主要活性代谢产物，在人参、绞股蓝等植物中大量存在，为国家公布的新资源食品，安全性有保障。20(S)
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PPD可通过多个靶点发挥药效，具有调节糖脂代谢,抗肥胖的作用(Liu Chuhe,Biochemical and Biophysical Research Communications,2019,513(4).)。
[0005]研究表明，20(S)
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PPD可通过多个靶点发挥药效，可作用于下丘脑，发挥中枢调节作用，在控制体重、抑制食欲、减少脂肪组织贮存、改善血脂水平、降低血清瘦素水平、增加能量消耗、调节下丘脑神经肽的表达水平等方面具有显著效果。还可通过作用于小肠与胆汁酸形成胶束从而抑制胰脂肪酶的活性，从而通过多个靶点达到体重控制的效果(Agric.Food Chem.2007,55,2824
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2828)。但是，由于20(S)
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PPD为达玛烷型四环三萜类化合物，水溶性差，生物膜的渗透性差，口服生物利用度很低，难以达到治疗药物要求的血药浓度，因而限制了20(S)
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PPD在临床中的应用和发展。
[0006]目前，已开发的20(S)
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PPD给药系统有脂质体、乳剂、微球、干混悬剂等，但原人参二醇脂质体(公开号CN1850098A)在制备过程需要加入氯仿等有机溶剂进行溶解，氯仿对人体的肝肾损害极大，存在着有机溶剂的残留问题。原人参二醇冻干乳剂(公开号CN100391468A)采用冷冻干燥法对于原人参二醇乳剂进行冻干，终产品水分含量影响着终产品的玻璃化转变温度，影响药物最终的稳定性和安全性。原人参二醇微球(公开号CN103976957A)能够提高药物的生物利用度，但原人参二醇微球的平均载药量仅为19.61％，包封率仅为41.76％。原人参二醇干混悬剂(公开号CN103735513A)具有现配现用，携带方便的优点，但同时干混悬剂也存在着分散时间长，口感不佳的缺点。原人参二醇纳米粒(公开号CN103735513A)中采用超声
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沉淀联合法，以人血清白蛋白作为稳定剂制备原人参二醇纳米粒，其纳米粒口服后血药浓度很低，难以达到治疗要求。
[0007]上述几种给药系统，仍存在诸多问题，有待进一步完善和发展。因此开发一种更高生物利用度的20(S)
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PPD给药系统，提高20(S)
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PPD的成药性成为了开发治疗肥胖和体重超重药物的关键。
[0008]相关科学研究表明，小肠是口服药物吸收的重要部位。20(S)
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PPD的大鼠体肠吸收试验表明，20(S)
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PPD在整个肠段都有吸收，但吸收速率常数在十二指肠内最大，其次为空肠和回肠，在结肠内吸收速率常数最小，因此小肠为20(S)
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PPD的主要吸收部位，可通过延长在小肠内的滞留时间从而提高20(S)
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PPD的口服生物利用度(王冰,王玉芹,浦益琼,徐本亮,陶建生,张彤.20(S)
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原人参二醇油水分配系数测定和大鼠在体肠吸收的研究[J].中国中医药信息杂志,2011,18(12):59
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61.)。
[0009]除此之外，针对20(S)
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PPD水溶性差的现实问题，纳米晶型固体分散体技术对于难溶性药物口服吸收具有巨大的发展潜力，纳米晶技术通过降低粒径、增加药物表面积从而改善难溶性药物的溶出。且药物以纳米晶形式在肠道存在时，在消化液中的饱和溶解度增加，高浓度药物梯度可增加药物与肠道的黏附能力，增强吸收(Pathak KamLa,Raghuvanshi Smita.Oral bioavailability:issues and solutions via nanoformulations.[J].Clinical pharmacokinetics,2015,54(4).)。
[0010]然而，并不是所有的纳米晶形态的药物都能在消化道内瞬间溶解并有效吸收。研究表明，未溶解的纳米晶药物的经肠道上皮细胞的转运十分有限，因此吸收不佳。

技术实现思路

[0011]有鉴于此，本专利技术提供了一种20(S)
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PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体以及球形化颗粒及其制备方法和应用。本专利技术提供的20(S)
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PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体吸收性好，生物利用度高，利用该固体分散体制备的球形化颗粒药物溶出速率和生物利用率高，同时载药量高。
[0012]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种20(S)
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PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体，其特征在于，包括载体材料、磷脂包被20(S)
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PPD纳米晶和电荷稳定剂；所述磷脂包被20(S)
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PPD纳米晶包括20(S)
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PPD形成的纳米晶和包被在所述纳米晶表面的磷脂；所述载体材料的质量为所述20(S)
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PPD质量的2％～15％；所述电荷稳定剂的质量为所述20(S)
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PPD质量的0.5％～0.8％；所述磷脂的质量所述20(S)
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PPD质量的2％～10％；所述载体材料为药学上可接受的亲水性载体材料。2.根据权利要求1所述的20(S)
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PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体，其特征在于，所述磷脂包括氢化磷脂、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂和磷脂酰胆碱中的一种或多种；所述载体材料包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的的一种或多种；所述电荷稳定剂包括十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、甜菜碱和牛磺熊去氧胆酸钠中的一种或多种。3.权利要求1或2所述20(S)
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PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将磷脂、载体材料、电荷稳定剂和水混合，得到预混液；将所述预混液和20(S)
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PPD混合，得到粗悬浮液；将所述粗悬浮液进行研磨，得到含有20(S)
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PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体的悬浮液。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述预混液与20(S)
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PPD混合前，还包括向所述预混液中加入消泡剂；所述消泡剂包括乙醇和/或二甲基硅油；所述消泡剂的质量为所述20(S)
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PPD质量的10％～25％。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述含有20(S)
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PPD磷脂包被纳米晶型固体分散体的悬浮液的粒径小于1μm。6.一种20(S)
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【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，陈梦迪，黄浩，
申请(专利权)人：沈阳信康药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：