一种去甲斑蝥素脂质体-乳剂复合体注射液及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药制剂技术领域，具体涉及一种去甲斑蝥素脂质体

【技术实现步骤摘要】
一种去甲斑蝥素脂质体
‑
乳剂复合体注射液及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种去甲斑蝥素脂质体
‑
乳剂复合体注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]去甲斑蝥素(Norcantharidin，NCTD)是斑蝥素(Cantharidin，CTD)的去甲基化衍生物。NCTD不仅可以从中药Mylabris(西班牙苍蝇)中提取，也可以由呋喃和马来酸酐通过Diels
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Alder反应合成。NCTD在治疗肿瘤方面有其独特的优势。NCTD可以通过下调NF
‑
κB信号通路激活水平，起到细胞凋亡、抑制细胞分泌炎症因子的作用，NCTD也可以抑制肿瘤细胞增殖，升高白细胞，调节免疫反应且不产生骨髓抑制。NCTD是治疗肝癌、食管癌、胃癌和贲门癌等多种消化道癌症的首选辅助药物，其中以原发性肝癌为主。NCTD还可以改善肝功能，用于治疗肝炎、肝硬化及乙肝病毒。这些优势使NCTD有着广阔的应用前景。
[0003]目前，去甲斑蝥素主要以片剂和注射剂应用于临床。去甲斑蝥素片在临床上推荐用法用量为：口服。一次5～15mg，一日3次。去甲基斑蝥素虽然明显减轻了斑蝥素的毒性，但并未完全消除。临床使用时部分患者口服每日超过30mg时即出现不良反应，口服不良反应主要表现为恶心、呕吐、头晕等症状。现临床上应用的去甲斑蝥素注射液多为钠盐(5mg
·
mL
‑1，2mL)，临床上推荐用法用量为：静脉注射。用5％葡萄糖注射液稀释后，缓慢静脉推注。一次10～30mg，pH约9.0，但较高的pH使去甲斑蝥素钠注射液在应用时有较大的刺激性，影响药物在临床上正常使用。
[0004]中国专利CN 200710062957.9制备了一种含有去甲斑蝥酸钠的微乳注射剂，但其载药量最高只有10μg/mL。中国专利CN 201110267058.9制备出了一种去甲基斑蝥酸钠磷脂复合物脂质微球注射液，在一定程度上降低了去甲斑蝥素酸钠对血管壁的刺激性，提高疗效。但本专利技术人前期进行了处方重现，并且对该专利采用的高压蒸汽灭菌(121℃/15min)进行考察：发现高温灭菌后制剂发生严重破乳现象，油相析出，包封率仅为36.78％。中国专利CN 201010563619.5公开的去甲斑蝥酸钠药物组合物未能将药物包埋，与血管内壁直接接触的游离药物浓度较高，血管刺激性较大，与已上市的去甲斑蝥酸钠注射液相比，其血管刺激性无明显实质性改善。本专利技术人前期对CN 201010563619.5公开的去甲斑蝥酸钠注射液血管刺激性进行了考察，耳缘静脉给予新西兰兔受试物去甲斑蝥酸钠注射液1mL/kg(给药浓度均为2mg/mL，相当于临床静脉给药浓度)，给药速度约1mL/分钟，每天给药一次，共7天。实验结果显示：去甲斑蝥酸钠注射液组末次给药后48小时剖检动物的肉眼观察可见2/3例动物给药部位增厚；镜检可见3/3例参比制剂组动物左耳给药部位可见静脉管腔稍扩张、血管内皮细胞轻度肿胀以及血管周围组织排列稍疏松等现象。
[0005]综上，上述专利中虽然公开了多种不同剂型的去甲斑蝥素制剂，但这些制剂未对去甲斑蝥素包埋时仍存在血管刺激性，对去甲斑蝥素包埋时包埋低，且上述专利中尚未陈述制剂的药动学数据及有益的药效数据，无法考证进一步开发生产的可行性。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术提供了一种去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液及其制备方法。本专利技术提供的去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液包埋率高，有效降低去甲斑蝥素的毒性、对血管的刺激，并有效提高注射液灭菌和贮存过程的稳定性。
[0007]本专利技术提供一种去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液，包括以下质量份数的组分：去甲斑蝥素0.4～0.8份，表面活性剂3～7.5，助膜流动剂1～1.5份，稳定剂0.09～0.25份，油相溶媒20～30份，脂质体膜材1.5～5份，辅助乳化剂0.1～1.5份，渗透压调节剂3～7.5份，水150～200份。
[0008]优选的，所述表面活性剂包括磷脂、吐温、司盘和普郎尼克中的一种或多种。
[0009]优选的，所述助膜流动剂包括胆固醇和/或胆固醇类似物。
[0010]优选的，所述稳定剂包括油酸和/或碱金属油酸盐。
[0011]优选的，所述油相溶媒包括注射用合成油、注射用植物油和注射用精油中的一种或多种。
[0012]优选的，所述脂质体膜材包括大豆磷脂和/或蛋黄卵磷脂。
[0013]优选的，所述辅助乳化剂包括普郎尼克F68和/或普郎尼克F127。
[0014]优选的，所述渗透压调节剂包括甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一种或多种。
[0015]本专利技术提供上述技术方案所述去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液的制备方法，包括以下步骤：
[0016](1)将去甲斑蝥素、表面活性剂、助膜流动剂、稳定剂和油相溶媒混合，得到油相；
[0017](2)将脂质体膜材、辅助乳化剂、渗透压调节剂和水混合，得到水相；
[0018](3)将所述油相和所述水相依次进行混合、剪切和均质，得到混合乳液；
[0019](4)将所述混合乳液依次进行过滤除菌和低温补充灭菌，得到所述去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液；
[0020]所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序的限制。
[0021]优选的，所述步骤(4)中，所述过滤除菌包括依次进行第一过滤除菌和第二过滤除菌，所述第一过滤除菌用滤膜的直径为0.45μm，所述第二过滤除菌用滤膜的直径为0.22μm；
[0022]所述低温补充灭菌的温度为100℃，所述低温补充灭菌的保温时间为20～40min。
[0023]本专利技术采用上述组分在上述质量份数范围内形成了去甲斑蝥素的脂质体
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乳剂复合体注射液，即表面活性剂在助膜流动剂和稳定剂的辅助调节作用下将去甲斑蝥素稳定装载于油相溶媒中形成去甲斑蝥素油相乳化体系；同时，脂质体膜材在辅助乳化剂和渗透压调节剂的辅助调节作用下包覆于去甲斑蝥素油相乳化体系表面，形成脂质体双分子层、脂质体内水相、油水界面和油相的脂质体
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乳剂复合体系，去甲斑蝥素不同形式在复合体内分布位置不同，其中酯型分布在油相内、油水界面和磷脂双分子层中，开环型分布在脂质体内水相中，相较于脂质体或乳剂单独使用时包封效果差，包封率低，本专利技术大大提高去甲斑蝥素的包封率，因此，本专利技术提供的去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液静脉注射后可以显著降低注射时地血管刺激性，延长去甲斑蝥素体内作用时间，提高去甲斑蝥素的吸收效果，达到提高治疗疗效并降低毒副作用的效果。
[0024]同时，本专利技术提供的去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液通过上述组分和质量份数调整得到的脂质体
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乳剂复合体的包封结构，脂质体囊泡具有变形本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液，其特征在于，包括以下质量份数的组分：去甲斑蝥素0.4～0.8份，表面活性剂3～7.5，助膜流动剂1～1.5份，稳定剂0.09～0.25份，油相溶媒20～30份，脂质体膜材1.5～5份，辅助乳化剂0.1～1.5份，渗透压调节剂3～7.5份，水150～200份。2.根据权利要求1所述的去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液，其特征在于，所述表面活性剂包括磷脂、吐温、司盘和普郎尼克中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液，其特征在于，所述助膜流动剂包括胆固醇和/或胆固醇类似物。4.根据权利要求1所述的去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液，其特征在于，所述稳定剂包括油酸和/或碱金属油酸盐。5.根据权利要求1所述的去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液，其特征在于，所述油相溶媒包括注射用合成油、注射用植物油和注射用精油中的一种或多种。6.根据权利要求1所述的去甲斑蝥素脂质体
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乳剂复合体注射液，其特征在于，所述脂质体膜材包括大豆磷脂和/或蛋黄卵磷脂。7.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，王晴晴，刘子旭，黄浩，于叶玲，
申请(专利权)人：沈阳信康药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：