【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的GLP-1受体调节剂专利
本专利技术涉及结合胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体的化合物，它们的合成方法以及它们的治疗应用和/或预防性应用的方法。本专利技术涉及适合用作GLP-1受体的调节剂的化合物，和适合用作诸如GLP-1(7-36)、GLP-1(9-36)的肠促胰岛素肽和胃泌酸调节素的增效剂的化合物，以及基于肽(如艾塞那肽和利拉鲁肽)的疗法。专利技术背景胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)属于七次跨膜G蛋白偶联受体的B1家族，并且它的天然激动剂配体为肽激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。GLP-1为通过其从胰高血糖素原(GLP-1的激素原前体)的选择性酶切割产生的肽激素，其在肠的肠内分泌细胞、内分泌胰腺(胰岛)的α细胞和脑中高度表达(KiefferT.J.和Habener,J.F.Endocrin.Rev.20:876-913(1999)；Drucker,D.J.,Endocrinology142:521-7(2001)；Holst,J.J.,DiabetesMetab.Res.Rev.18:430-41(2002))。观察到的GLP-1的最初作用在胰岛的胰岛素生成细胞上，在该处，其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌。随后，发现了GLP-1的多种另外的抗糖尿病发生的作用，其包括刺激胰腺β细胞的生长以及抑制其细胞凋亡(Drucker,D.J.,Endocrinology144:5145-8(2003)；Holz,G.G.和ChepurnyO.G.,Curr.Med.Chem.10:2471-83(2003)；List,J.F.和Habener,J.F.,...
【技术保护点】
具有式I‑R或式I‑S的结构的化合物或者其药物可接受的异构体、对映异构体、外消旋物、盐、酯、前药、水合物或溶剂化物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.25 US 62/028,962;2014.12.10 US 62/090,040;1.具有式I-R或式I-S的结构的化合物或者其药物可接受的异构体、对映异构体、外消旋物、盐、酯、前药、水合物或溶剂化物：其中A为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自可以被一个或多个R4任选取代；B为苯基或杂环；C为非芳香碳环基或非芳香碳环基烷基：各个R1独立地为H或C1-4烷基；R2为-OH、-O-R8、-N(R1)-SO2-R7、-NR41R42、-N(R1)-(CRaRb)m-COOR8、-N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40)、-N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8)、-N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40)、-N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-杂环基或-N(R1)-(CRaRb)m-杂环基，所述杂环基可以被R7任选(单或多)取代；各个R3和R4独立地为H、卤素、烷基、被R31(单或多)取代的烷基、烃氧基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烃氧基、全卤代烃氧基、芳基、杂环基、-OH、-OR7、-CN、-NO2、-NR1R7、-C(O)R7、-(O)NR1R7、-NR1C(O)R7、-SR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-OS(O)2R7、-(O)2NR1R7、-NR1S(O)2R7、-(CRaRb)mNR1R7、-(CRaRb)mO(CRaRb)mR7、-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7或-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8；或在同一碳原子上的任意两个R3或R4基团一起形成氧代；R5为R7、-(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7或-(-L3-(CRaRb)r-L3-R7，其中任意两个相邻的-(CRaRb)m或(CRaRb)r基团的碳原子可以一起形成双键(-(C(Ra)＝(C(Ra)-)或三键(-C≡C-)；R6为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烃基，其中任一个可以被R7或-(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7任选(单或多)取代；各个R7独立地为R10；选自环烃基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基的环部分，其中此类环部分被R10任选(单或多)取代；或当碳原子具有两个R7基团时，这两个R7基团一起形成氧代或硫代，或者一起形成选自环烃基、芳基、杂环基或杂环基烃基的环部分，其中此类环部分被R10任选地单取代或多取代；各个R8独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、-(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1或-(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R1；各个R10独立地为H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烃氧基、全卤代烷基、全卤代烃氧基、-(CRaRb)mOH、-(CRaRb)mOR8、-(CRaRb)mCN、-(CRaRb)mNH(C＝NH)NH2、-(CRaRb)mNR1R8、-(CRaRb)mO(CRaRb)mR8、-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8、-(CRaRb)mC(O)R8、-(CRaRb)mC(O)OR8、-(CRaRb)mC(O)NR1R8、-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8、-(CRaRb)mNR1C(O)R8、-(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8、-(CRaRb)mSR8、-(CRaRb)mS(O)R8、-(CRaRb)mS(O)2R8、-(CRaRb)mS(O)2NR1R8或-(CRaRb)mNR1S(O)2R8；各个R31独立地为H、卤素、羟基、-NR41R42或烃氧基；各个R40独立地为H、R7、可以被R7任选(单或多)取代的烷基，或R40和R1与它们连接的N原子一起形成可以被R7任选(单或多)取代的3元至7元杂环基；各个R41和R42独立地为R40、-(CHR40)n-C(O)O-R40、-(CHR40)n-C(O)-R40、-(CH2)n-N(R1)(R7)、芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的任何一个可以被R7任选(单或多)取代；或者任意两个R41和R42与它们连接的N原子一起形成可以被R7任选(单或多)取代的3元至7元杂环基；各个Ra和Rb独立地为H、卤素、烷基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基、杂环基烃基(所述烷基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基中的任何一个可以被R7、-(CHR40)mC(O)OR40、-(CHR40)mOR40、-(CHR40)mSR40、-(CHR40)mNR41R42、-(CHR40)mC(O)NR41R42、-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42、-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42、-(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)OR40或-(CHR40)m-S-S-R40任选(单或多)取代)；或者任意两个Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成被R7任选(单或多)取代的环烃基或杂环基；或者R1和Ra或Rb中的任一个以及与它们所连接的原子一起形成被R7任选(单或多)取代的杂环基；从式I-R或式I-S的结构的近端至远端，L2独立地为不存在、-O-、-OC(O)-、-NR1-、-C(O)NR1-、-N(R1)-C(O)-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-C(O)-或-S(O2)-N(R1)-；各个L3独立地为不存在、-O-或-N(R1)-；各个m独立地为0、1、2、3、4、5或6；各个n独立地为0或1或2；p为0、1、2或3；q为0、1、2或3；各个r独立地为2、3或4；以及各个s独立地为1、2、3或4。2.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：3.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：4.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：5.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：6.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：7.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：8.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：9.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：10.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：11.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：12.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：13.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：14.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：15.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：16.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：17.如权利要求1所述的化合物，其中B为嘧啶基。18.如权利要求1所述的化合物，其中B为吡唑基。19.如权利要求1所述的化合物，其中B为吡啶基。20.如权利要求1所述的化合物，其中B为吲哚基。21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中C为非芳香碳环基。22.如权利要求21所述的化合物，其中非芳香碳环基为环烃基。23.如权利要求21所述的化合物，其中非芳香碳环基为环烯基。24.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中C选自...
【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯·F·勃姆，埃丝特·马丁伯勒，玛妮莎·穆尔加尼，田宫淳子，黄黎明，亚当·R·耶格尔，埃努格尔斯伊·布拉哈马查理，托马斯·福勒，安德鲁·诺瓦克，普拉姆基·玛格哈尼，迈克尔·科奈格斯，
申请(专利权)人：赛尔基因第二国际有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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