新的GLP-1受体调节剂制造技术

提供调节胰高血糖素样肽1(GLP

【技术实现步骤摘要】
新的GLP-1受体调节剂
[0001]本申请是申请日为2015年7月24日、专利技术名称为“新的GLP-1受体调节剂”的第201580046095.3号中国专利申请的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及结合胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体的化合物，它们的合成方法以及它们的治疗应用和/或预防性应用的方法。本专利技术涉及适合用作GLP-1受体的调节剂的化合物，和适合用作诸如GLP-1(7-36)、GLP-1(9-36)的肠促胰岛素肽和胃泌酸调节素的增效剂的化合物，以及基于肽(如艾塞那肽和利拉鲁肽)的疗法。
[0003]专利技术背景
[0004]胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)属于七次跨膜G蛋白偶联受体的B1家族，并且它的天然激动剂配体为肽激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。GLP-1为通过其从胰高血糖素原(GLP-1的激素原前体)的选择性酶切割产生的肽激素，其在肠的肠内分泌细胞、内分泌胰腺(胰岛)的α细胞和脑中高度表达(Kieffer T.J.和Habener,J.F.Endocrin.Rev.20:876-913(1999)；Drucker,D.J.,Endocrinology 142:521-7(2001)；Holst,J.J.,Diabetes Metab.Res.Rev.18:430-41(2002))。观察到的GLP-1的最初作用在胰岛的胰岛素生成细胞上，在该处，其刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌。随后，发现了GLP-1的多种另外的抗糖尿病发生的作用，其包括刺激胰腺β细胞的生长以及抑制其细胞凋亡(Drucker,D.J.,Endocrinology 144:5145-8(2003)；Holz,G.G.和Chepurny O.G.,Curr.Med.Chem.10:2471-83(2003)；List,J.F.和Habener,J.F.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.286:E875-81(2004))。
[0005]如同GLP-1，胃泌酸调节素也通过选择性蛋白质水解由L-细胞来源的胰高血糖素原生成。胃泌酸调节素等同于胰高血糖素加上另外的8个氨基酸羧基端延伸(Bataille D.等人,Peptides 2Suppl s:41-4(1981))。胃泌酸调节素为GLP-1受体和胰高血糖素受体两者的双重激动剂。胃泌酸调节素诱导来自胰腺β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌(Maida,A.等人,Endocrinology 149:5670-8(2008)，并且在体内，胃泌酸调节素调节食物摄取(Dakin,C.L.等人,Endocrinology 142:4244-50(2001))并为显著抑制食欲的(Baggio,L.L.等人,Gastroenterology127:46-58(2004))。
[0006]激活时，GLP-1受体与G蛋白的α-亚基偶联，随着随后的腺苷酸环化酶的激活以及cAMP水平的升高，从而增强葡萄糖刺激的胰岛素的分泌。因此，GLP-1为降低血糖和保护糖尿病患者胰腺的β-细胞的吸引人的治疗靶标。胰高血糖素已经在糖尿病的医疗实践中使用了数十年，并且一些用于多种治疗适应症的胰高血糖素样肽正处于研发中。为治疗患有糖尿病的患者，正在研发GLP-1的类似物和衍生物。
[0007]专利技术概述
[0008]本专利技术涉及适合用作GLP-1受体的增效剂或调节剂的化合物；它们的制备方法，以及它们在诸如GLP-1受体激活介导的恶性病况的治疗中或当医学上需要GLP-1受体的调节或增强时的使用方法。
[0009]本专利技术的某些实施方案包含具有式I-R或式I-S的结构的化合物或者其药物可接受的异构体、对映异构体、外消旋物、盐、同位素、前药、水合物或溶剂化物：
[0010][0011][0012]其中
[0013]A为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自可以被一个或多个R4任选取代；
[0014]B为苯基或杂环；
[0015]C为非芳香碳环基或非芳香碳环基烷基；
[0016]各个R1独立地为H或C
1-4
烷基；
[0017]R2为-OH、-O-R8、-N(R1)-SO
2-R7、-NR
41
R
42
、
–
N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-COOR8、-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-CO-N(R1)(R
40
)、-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-N(R1)C(O)O(R8)、-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-N(R1)(R
40
)、-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-CO-N(R1)-杂环基或-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-杂环基，所述杂环基可以被R7任选(单或多)取代；
[0018]各个R3和R4独立地为H、卤素、烷基、被R
31
(单或多)取代的烷基、烃氧基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烃氧基、全卤代烃氧基、芳基、杂环基、-OH、-OR7、-CN、-NO2、-NR1R7、-C(O)R7、-(O)NR1R7、-NR1C(O)R7、-SR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-OS(O)2R7、-S(O)2NR1R7、-NR1S(O)2R7、-(CR
a
R
b
)
m
NR1R7、-(CR
a
R
b
)
m
O(CR
a
R
b
)
m
R7、-(CR
a
R
b
)
m
NR1(CR
a
R
b
)
m
R7或-(CR
a
R
b
)
m
NR1(CR
a
R
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)
m
COOR8；或在同一碳原子上的任意两个R3或R4基团一起形成氧代；
[0019]R5为R7、-(CR
a
R
b
)
m-(CR
a
R
b
)
m-R7或-(-L
3-(CR
a
R
b
)
r-L
3-R7，其中任意两个相邻的-(CR
a
R
b
)
m
或(CR
a
R
b
)
r
基团的碳原子可以一起形成双键(-(C(R
a
)＝(C(R
a
)-)或三键(-C≡本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式I-R或式I-S的结构的化合物或者其药物可接受的异构体、对映异构体、外消旋物、盐、酯、前药、水合物或溶剂化物：其中A为嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自可以被一个或多个R4任选取代；B为苯基或杂环；C为非芳香碳环基或非芳香碳环基烷基：各个R1独立地为H或C
1-4
烷基；R2为-OH、-O-R8、-N(R1)-SO
2-R7、-NR
41
R
42
、-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-COOR8、-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-CO-N(R1)(R
40
)、-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-N(R1)C(O)O(R8)、-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-N(R1)(R
40
)、-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-CO-N(R1)-杂环基或-N(R1)-(CR
a
R
b
)
m-杂环基，所述杂环基可以被R7任选(单或多)取代；各个R3和R4独立地为H、卤素、烷基、被R
31
(单或多)取代的烷基、烃氧基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烃氧基、全卤代烃氧基、芳基、杂环基、-OH、-OR7、-CN、-NO2、-NR1R7、-C(O)R7、-(O)NR1R7、-NR1C(O)R7、-SR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-OS(O)2R7、-(O)2NR1R7、-NR1S(O)2R7、-(CR
a
R
b
)
m
NR1R7、-(CR
a
R
b
)
m
O(CR
a
R
b
)
m
R7、-(CR
a
R
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)
m
NR1(CR
a
R
b
)
m
R7或-(CR
a
R
b
)
m
NR1(CR
a
R
b
)
m
COOR8；或在同一碳原子上的任意两个R3或R4基团一起形成氧代；R5为R7、-(CR
a
R
b
)
m-(CR
a
R
b
)
m-R7或-(-L
3-(CR
a
R
b
)
r-L
3-R7，其中任意两个相邻的-(CR
a
R
b
)
m
或(CR
a
R
b
)
r
基团的碳原子可以一起形成双键(-(C(R
a
)＝(C(R
a
)-)或三键(-C≡C-)；R6为H、烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烃基，其中任一个可以被R7或-(CR
a
R
b
)
m-L
2-(CR
a
R
b
)
m-R7任选(单或多)取代；各个R7独立地为R
10
；选自环烃基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基的环部分，其中此类环部分被R
10
任选(单或多)取代；或当碳原子具有两个R7基团时，这两个R7基团一起形成
氧代或硫代，或者一起形成选自环烃基、芳基、杂环基或杂环基烃基的环部分，其中此类环部分被R
10
任选地单取代或多取代；各个R8独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、-(CR
a
R
b
)
m-L
2-(CR
a
R
b
)
m-R1或-(-L
3-(CR
a
R
b
)
r-)
s-L
3-R1；各个R
10
独立地为H、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烃氧基、全卤代烷基、全卤代烃氧基、-(CR
a
R
b
)
m
OH、-(CR
a
R
b
)
m
OR8、-(CR
a
R
b
)
m
CN、-(CR
a
R
b
)
m
NH(C＝NH)NH2、-(CR
a
R
b
)
m
NR1R8、-(CR
a
R
b
)
m
O(CR
a
R
b
)
m
R8、-(CR
a
R
b
)
m
NR1(CR
a
R
b
)
m
R8、-(CR
a
R
b
)
m
C(O)R8、-(CR
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯，
申请(专利权)人：赛尔基因第二国际有限公司，
类型：发明
国别省市：