新型GLP-1受体调节剂制造技术

提供了调节胰高血糖素样肽1(GLP‑1)受体的化合物，其合成方法，及其治疗应用和/或预防性应用的方法。这类化合物自身可以用作GLP‑1受体的调节剂或增效剂，或者对于诸如GLP‑1(7‑36)和GLP‑1(9‑36)的肠促胰岛素肽发挥作用、或对于诸如艾塞那肽和利拉鲁肽的基于肽的治疗发挥作用，并具有以下结构(其中“

New GLP-1 Receptor Regulator

Compounds regulating glucagon-like peptide 1 (GLP 1) receptors, their synthesis methods, therapeutic and/or preventive applications are provided. These compounds themselves can be used as regulators or synergists of GLP 1 receptors, or for intestinal insulin-stimulating peptides such as GLP 1 (7 36) and GLP 1 (9 36), or for peptide-based therapies such as exenatide and liraglutide, and have the following structures (in which)\u201c

【技术实现步骤摘要】
新型GLP-1受体调节剂本申请是申请日为2014年6月11日、专利技术名称为“新型GLP-1受体调节剂”的第201480044849.7号中国专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及结合胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体的化合物，其合成方法，及其治疗应用和/或预防性应用的方法。本专利技术涉及适于用作GLP-1受体的调节剂(modulator)、和诸如GLP-1(7-36)和GLP-1(9-36)的肠促胰岛素肽的增效剂的化合物，以及基于肽(诸如如艾塞那肽和利拉鲁肽)的疗法。专利技术背景胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)属于七次跨膜(seven-transmembrane)的G蛋白偶联受体的B1族，并且其天然激动剂配体是肽激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。GLP-1是通过其从高血糖素原的选择性酶切产生的肽激素，所述高血糖素原即GLP-1的激素原前体，其在肠的内分泌细胞中、内分泌胰腺α细胞(胰岛)中、和脑中高度表达(KiefferT.J.和Habener,J.F.Endocrin.Rev.20:876-913(1999)；Drucker,D.J.,Endocrinology142:521-7(2001)；Holst,J.J.,DiabetesMetab.Res.Rev.18:430-41(2002))。GLP-1的初始作用在胰岛的胰岛素分泌细胞中被观察到，在该处其刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌。之后，发现了GLP-1的多种另外的抗糖尿病作用，包括对胰β细胞生长的刺激和对其细胞凋亡的抑制(Drucker,D.J.,Endocrinology144:5145-8(2003)；Holz,G.G.和ChepurnyO.G.,Curr.Med.Chem.10:2471-83(2003)；List,J.F.和Habener,J.F.,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.286:E875-81(2004))。激活时，GLP-1受体与G蛋白的α-亚基偶联，随着之后腺苷酸环化酶的激活和cAMP水平的升高，从而增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。因此，GLP-1是降低血糖和保护糖尿病患者的胰腺β-细胞的受关注的治疗靶点。胰高血糖素在糖尿病的医疗实践中已使用了数十年，并且一些用于多种治疗适应症的胰高血糖素样肽正处于研发中。为治疗患有糖尿病的患者，正在研发GLP-1的类似物和衍生物。专利技术概述本专利技术涉及适于用作GLP-1受体的增效剂或调节剂的化合物；其制备方法和其使用方法，例如在GLP-1受体激活介导的恶性病况的治疗中使用，或在医学上需要GLP-1受体的调节或增强的治疗时使用。本专利技术的某些实施方案包括具有式I-R或式I-S的结构的化合物，或其药物可接受的异构体、对映异构体、外消旋体、盐、同位素、前药、水合物或溶剂化物：其中A为含有一个、两个或三个杂原子的5元、6元或7元的杂环基，其中各个这种杂原子独立地选自O、N和S，且其中这种杂环基的任何环原子任选地被一个或多个R4取代；B为芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基；C为芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基，且当C为芳基时，A和C可在A的5元、6元或7元杂环基与C的芳基之间一起形成稠合二环系统；Y1和Y2均不存在，或者Y1或Y2之一为–NH-或–O-且另一个Y1或Y2不存在；Z为–C(O)-或–S(O)2-；各个R1独立地为H或C1-4烃基；R2为–OH、-O-R8、-N(R1)-SO2-R7、-NR41R42、–N(R1)-(CRaRb)m-COOR8、-N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40)、-N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8)、-N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40)、-N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-杂环基或-N(R1)-(CRaRb)m-杂环基，所述杂环基可任选地被R7取代(单取代或多取代)；各个R3和R4独立地为H、卤素、烃基、被R31取代的烃基(单取代或多取代)、烃氧基、卤代烃基、全卤代烃基、卤代烃氧基、全卤代烃氧基、芳基、杂环基、-OH、-OR7、-CN、-NO2、-NR1R7、-C(O)R7、-C(O)NR1R7、-NR1C(O)R7、-SR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-OS(O)2R7、-S(O)2NR1R7、-NR1S(O)2R7、-(CRaRb)mNR1R7、-(CRaRb)mO(CRaRb)mR7、-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7或-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8；或者在相同碳原子上的任意两个R3或R4基团一起形成氧代；各个R31独立地为H、卤素、羟基、-NR41R42或烃氧基；各个R40独立地为H、R7、可任选地被R7取代(单取代或多取代)的烃基，或者R40和R1和与它们相连的N原子一起形成可任选地被R7取代(单取代或多取代)的3元至7元的杂环基；各个R41和R42独立地为R40、-(CHR40)n-C(O)O-R40、-(CHR40)n-C(O)-R40、-(CH2)n-N(R1)(R7)、芳基或杂芳基，任何所述芳基或杂芳基可任选地被R7取代(单取代或多取代)；或者任意两个R41和R42可和与它们相连的N原子一起形成可任选地被R7取代(单取代或多取代)的3元至7元的杂环基；W1不存在或为–L1-(CRaRb)m-L1-R6；各个L1，从式I-R或式I-S结构的近端至远端，独立地不存在，或为-C(O)O-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-N(R1)-C(O)-N(R1)-、-N(R1)-C(O)-O-、-C(O)-或-S(O2)-NR1-；各个Ra和Rb独立地为H、卤素、烃基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基、杂环基烃基(任何所述烃基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基可任选地被R7、-(CHR40)mC(O)OR40、-(CHR40)mOR40、-(CHR40)mSR40、-(CHR40)mNR41R42、-(CHR40)mC(O)NR41R42、-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)m-NR41R42、-(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42、-(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)OR40或-(CHR40)m-S-S-R40取代(单取代或多取代))；或者任意两个Ra和Rb和与它们相连的碳原子一起形成任选地被R7取代(单取代或多取代)的环烃基或杂环基；或者R1和Ra或Rb中的任一个以及与它们相连的原子一起形成任选地被R7取代(单取代或多取代)的杂环基；R5为R7、-(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7或-(-L3-(CRaRb)r-L3-R7，其中任意两个相邻的-(CRaRb)m或(CRaRb)r基团的碳原子可一起形成双键(-(C(Ra)＝(C(Ra)-)或三键(-C≡C-)；R6为H、烃基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烃基，其中的任何基团可任选地被R7或-(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7取代(单取代或多取代)；各个R7独立地为R10；选自环烃基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基的环部分，其中该种环部分任选地被R10取代(单取代或多取代)；或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I‑R或式I‑S的结构的化合物，或其药物可接受的异构体、对映异构体、外消旋体、盐、酯、前药、水合物或溶剂化物：

【技术特征摘要】
2013.06.11 US 61/833,737;2014.04.18 US 61/981,6431.具有式I-R或式I-S的结构的化合物，或其药物可接受的异构体、对映异构体、外消旋体、盐、酯、前药、水合物或溶剂化物：其中A为5元、6元或7元的含有一个、两个或三个杂原子的杂环基，其中各个这种杂原子独立地选自O、N和S，且其中这种杂环基的任何环原子可任选地被一个或多个R4取代；B为芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基；C为芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基，且当C为芳基时，A和C可在A的5元、6元或7元杂环基与C的芳基之间一起形成稠合二环系统；Y1和Y2均不存在，或者Y1或Y2之一为–NH-或–O-且另一个Y1或Y2不存在；Z为–C(O)-或–S(O)2-；各个R1独立地为H或C1-4烃基；R2为–OH、-O-R8、-N(R1)-SO2-R7、-NR41R42、–N(R1)-(CRaRb)m-COOR8、-N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40)、-N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8)、-N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40)、-N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-杂环基或-N(R1)-(CRaRb)m-杂环基，所述杂环基可任选地被R7取代(单取代或多取代)；各个R3和R4独立地为H、卤素、烃基、被R31取代(单取代或多取代)的烃基、烃氧基、卤代烃基、全卤代烃基、卤代烃氧基、全卤代烃氧基、芳基、杂环基、-OH、-OR7、-CN、-NO2、-NR1R7、-C(O)R7、-C(O)NR1R7、-NR1C(O)R7、-SR7、-S(O)R7、-S(O)2R7、-OS(O)2R7、-S(O)2NR1R7、-NR1S(O)2R7、-(CRaRb)mNR1R7、-(CRaRb)mO(CRaRb)mR7、-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7或-(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8；或者在相同碳原子上的任意两个R3或R4基团一起形成氧代；各个R31独立地为H、卤素、羟基、-NR41R42或烃氧基；各个R40独立地为H、R7、可任选地被R7取代(单取代或多取代)的烃基，或者R40和R1和与它们相连的N原子一起形成可任选地被R7取代(单取代或多取代)的3元至7元杂环基；各个R41和R42独立地为R40、-(CHR40)n-C(O)O-R40、-(CHR40)n-C(O)-R40、-(CH2)n-N(R1)(R7)、芳基或杂芳基，任何所述芳基或杂芳基可任选地被R7取代(单取代或多取代)；或者任意两个R41和R42和与它们相连的N原子一起形成可任选地被R7取代(单取代或多取代)的3元至7元杂环基；W1不存在或为–L1-(CRaRb)m-L1-R6；各个L1，从式I-R或式I-S结构的近端至远端，独立地不存在，或者为-C(O)O-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-N(R1)-C(O)-N(R1)-、-(R1)-C(O)-O-、-C(O)-或-S(O2)-NR1-；各个Ra和Rb独立地为H、卤素、烃基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基、杂环基烃基(任何所述烃基、烃氧基、芳基、芳烃基、杂环基或杂环基烃基可任选地被R7、-(CHR40)mC(O)OR40、-(CHR40)mOR40、-(CHR40)mSR40、-(CHR40)mNR41R42、-(CHR40)mC(O)NR41R42、-(CHR40)mC(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯·F·勃姆，埃丝特·马丁伯勒，玛妮莎·穆尔加尼，田宫淳子，黄黎明，亚当·R·耶格尔，埃努格尔斯伊·布拉哈马查理，托马斯·福勒，安德鲁·诺瓦克，拉姆基·玛格哈尼，迈克尔·科奈格斯，
申请(专利权)人：赛尔基因第二国际有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH