作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物制造技术

一种式(I)的化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物本申请要求2014年8月18日提交的系列号为62/038,636的美国临时专利申请的权益，该申请的内容据此以引用的方式整体并入。本专利技术是根据由美国国立卫生研究院颁发的第5R21AI101393号基金在美国政府的支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。
本专利技术涉及人免疫蛋白酶体的抑制剂。
技术介绍
蛋白酶体是存在于真核细胞的细胞溶质和细胞核中的大的ATP依赖性多亚基筒形N-末端亲核体水解酶，并且负责大多数细胞蛋白质的降解(Baumeister等人，“TheProteasome：ParadigmofaSelf-CompartmentalizingProtease，”Cell92：367-380(1998)；Goldberg，A.L.，“FunctionsoftheProteasome：FromProteinDegradationandImmuneSurveillancetoCancerTherapy，”BiochemicalSocietyTransactions35：12-17(2007))。蛋白酶体不仅通过降解控制许多关键的细胞检本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.18 US 62/038,6361.一种式(I)的化合物：其中L是-(CR3Rx)p-；M是-(CR2Ry)r-；R1选自单环和双环芳基、联苯基、单环和双环杂芳基、单环和双环杂环基以及单环和双环非芳族杂环，其中单环和双环芳基、联苯基、单环和双环杂芳基、单环和双环杂环基以及单环和双环非芳族杂环可任选地被在每次出现时独立地选自卤素、氰基、-CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代1至3次；R2在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、-CH2OC1-6烷基、-CH2Ar和-CH2杂芳基，其中芳基(Ar)可任选地被在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代1至3次；R3在每次出现时独立地选自H、D、-CH2OC1-6烷基、-(CH2)mC(O)NHR5、-(CH2)mC(O)NR6R7、-(CH2)mC(O)OH和-(CH2)mC(O)OBn；R4选自H、-C(O)(CH2)nPh、-C(O)CH2NR6R7、-SO2Ar、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基、-C(O)(CH2)nHet、-C(O)C(O)Het、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CF3、杂芳基和-(CH2)nNR6R7，其中芳基(Ar)和杂芳基(Het)可任选地被在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代1至3次；R5选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、非芳族杂环、-NR6R7和-CR8R9；R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、D、C1-6烷基和-(CH2)kOH；或者R6和R7与它们所连接的氮合起来形成吗啉环；或者R8和R9与它们所连接的碳合起来形成氧杂环丁烷环；Rx在每次出现时独立地选自H、D、-CH2OC1-6烷基、-(CH2)mC(O)NHR5、-(CH2)mC(O)NR6R7和-CH2C(O)R5；Ry在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、-CH2OC1-6烷基、-CH2Ar和-CH2杂芳基，其中芳基(Ar)可任选地被在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代1至3次；X是-(CH2)q-、-O-或-(CD2)q-；Y是O或S；k是1、2或3；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2或3；p是1或2；q是0、1或2；r是1或2；且s是0或1；附带条件是当s为0时，则r是2；且当s为1时，则r+p≥3，或其氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药。2.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式：3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自且R11选自卤素、氰基、-CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自H、Me、-CH2(Me)2、-CH2OMe、5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自-CH2OMe、-CH2C(O)OH、-(CH2)2C(O)OBn、-(CH2)2C(O)OH、-CH2C(O)OBn、6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自H、三氟乙酰基、l是0、1、2、3或4；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2或3；且R选自H、卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物选自：8.一种治疗受试者中的癌症、免疫病症、自身免疫性病症、神经变性病症或炎性病症或者用于为受试者中的移植器官或组织提供免疫抑制的方法，所述方法包括：对有需要的所述受试者施用式(I)的化合物：其中L是-(CR3Rx)p-；M是-(CR2Ry)r-；R1选自单环和双环芳基、联苯基、单环和双环杂芳基、单环和双环杂环基以及单环和双环非芳族杂环，其中单环和双环芳基、联苯基、单环和双环杂芳基、单环和双环杂环基以及单环和双环非芳族杂环可任选地被在每次出现时独立地选自卤素、氰基、-CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代1至3次；R2在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、-CH2OC1-6烷基、-CH2Ar和-CH2杂芳基，其中芳基(Ar)可任选地被在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代1至3次；R3在每次出现时独立地选自H、D、-CH2OC1-6烷基、-(CH2)mC(O)NHR5、-(CH2)mC(O)NR6R7、-(CH2)mC(O)OH和-(CH2)mC(O)OBn；R4选自H、-C(O)(CH2)nPh、-C(O)CH2NR6R7、-SO2Ar、-SO2C1-6烷基、-SO2C3-6环烷基、-C(O)(CH2)nHet、-C(O)C(O)Het、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)CF3、杂芳基和-(CH2)nNR6R7，其中芳基(Ar)和杂芳基(Het)可任选地被在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代1至3次；R5选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、非芳族杂环、-NR6R7和-CR8R9；R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、D、C1-6烷基和-(CH2)kOH；或者R6和R7与它们所连接的氮合起来形成吗啉环；或者R8和R9与它们所连接的碳合起来形成氧杂环丁烷环；Rx在每次出现时独立地选自H、D、-CH2OC1-6烷基、-(CH2)mC(O)NHR5、-(CH2)mC(O)NR6R7和-CH2C(O)R5；Ry在每次出现时独立地选自H、D、C1-6烷基、-CH2OC1-6烷基、-CH2Ar和-CH2杂芳基，其中芳基(Ar)可任选地被在每次出现时独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代1至3次；X是-(CH2)q-、-O-或-(CD2)q-；Y是O或S；k是1、2或3；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2或3；p是1或2；q是0、1或2；r是1或2；且s是0或1；附带条件是当s为0时，则r是2；且当s为1时，则r+p≥3。9.如权利要求8所述的方法，其中所述式(I)的化合物具有下式：10.如权利要求8所述的方法，其中R1选自且R11选自卤素、氰基、-CF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基。11.如权利要求8所述的方法，其中R2选自H、Me、-CH2(Me)2、-CH2OMe、12.如权利要求8所述的方法，其中R3选自-CH2OMe、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OBn、-(CH2)2C(O)OBn、-(CH2)2C(O)OH、13.如权利要求8所述的方法，其中R4选自H、三氟乙酰基、l是0、1、2、3或4；m是0、1、2、3、4或5；n是0、1、2或3；且R选自H、卤素、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。14.如权利要求8所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自：15.如权利要求8所述的方法，其中治疗自身免疫性病症，所述自身免疫性病症选自关节炎、结肠炎、多发性硬化症、狼疮、全身性硬化症和斯耶格伦综合征。16.如权利要求8所述的方法，其中为移植器官或组织提供免疫抑制，所述免疫抑制用于预防移植排斥和移...

【专利技术属性】
技术研发人员：林钢，C·纳桑，P·K·辛格，
申请(专利权)人：康奈尔大学，
类型：发明
国别省市：美国,US