辣椒碱‑维生素E前药自组装纳米粒及其制法和用途制造技术

本发明专利技术涉及一种辣椒碱‑维生素E前药自组装纳米给药系统制备。利用亚二硫基二乙酸将辣椒碱与维生素E相连，制备辣椒碱‑维生素E前药(Cap‑SVE)。在此基础上，进一步制备辣椒碱‑维生素E前药自组装纳米粒(Cap‑SVE NPs)。该前药自组装纳米粒具有一些特征：平均粒径小于200nm，呈类球形均匀分布，载药量以辣椒碱计算可达8mg·mL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒及其制法和用途
本专利技术属于药物制剂新辅料和新剂型领域，包括辣椒碱-维生素E前药的合成及辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒的构建，以及其在药物传递中的应用。
技术介绍
辣椒碱(Capsaicin，Cap)，为辣椒中的主要辛辣成分。辣椒为茄科(Solanaceae)辣椒属(Capsicum)草本植物，原产于南美洲。辣椒味辛，性热，具有温中散寒，开胃消食的功效。被广泛应用于治疗呕吐，泻痢，冻疮，寒滞腹痛等疾病。此外，辣椒还有消食、杀虫、解毒等功效。现代药理学研究表明，辣椒碱为辣椒的主要活性成分，具有多种药理活性，如抗氧化、抗炎、镇痛、降血脂、抗肿瘤，具有极大的开发价值。然而，辣椒碱由于其较低的水溶性而导致生物利用度较差，且辣椒碱具有较大的刺激性，严重阻碍了其作为食源性药物的开发利用。自组装药物传递系统是指具有一定表面活性的药物或前药在水溶液中自组装形成胶束、囊泡等高度分散的聚集体。相比于常规纳米制剂手段，克服了渗漏、突释、辅料毒性等问题，具有稳定、安全、高效等优势。将疏水性天然分子，如维生素E等，修饰疏水性的药物分子，形成两端疏水的小分子结构，进而在水中自组装成纳米颗粒，以起到增加生物膜渗透性、提高药物的生物利用度、降低药物的刺激性等作用，为制备前药自组装纳米颗粒的策略之一。二硫键由于其自身的柔性结构，所连接的药物与亲脂基团易于在水中发生自组装而形成相对稳定的纳米颗粒。因此，结合辣椒碱的结构特点，利用亚二硫基二乙酸将辣椒碱与维生素E相连，合成辣椒碱-维生素E前药，并进一步制备辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒。从而降低辣椒碱的胃肠道刺激性，提高辣椒碱的生物利用度，增加辣椒碱在肝脏的靶向作用，以提高辣椒碱的抗氧化与降血脂的药效作用。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是，提供辣椒碱-维生素E前药及制备方法。本专利技术的目的之二是，提供辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒及制备方法。本专利技术的目的之三是，提供辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒在制备保肝、降血脂药物及降低辣椒碱胃肠道刺激性方面的应用。本专利技术的目的之四是，提供辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒在辣椒碱注射给药、口服给药或局部给药药物系统中的应用。本专利技术的技术方案如下：一种辣椒碱-维生素E前药，它是以辣椒碱为母药，以亚二硫基二乙酸将辣椒碱与一分子维生素E相连而形成的辣椒碱-维生素E前药，所述的辣椒碱-维生素E前药的结构式如下：一种制备上述的辣椒碱-维生素E前药的方法，它包括下列步骤：步骤1、将1g亚二硫基二乙酸溶于10～20mL乙酸酐，室温搅拌3-4小时，反应结束后旋转蒸发至干，粗品溶于15～40mL二氯甲烷，加入10～30mg4-二甲氨基吡啶(DMAP)、500mg维生素E，室温下搅拌2小时，反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯-冰乙酸(95:5:0.1～80:20:0.1，V/V)得S-VE。步骤2、取500mgS-VE溶于二氯甲烷，加入100～400mg二环己基碳二亚胺(DCC)和10～30mgDMAP，室温搅拌5min，加入辣椒碱250mg，室温搅拌两小时，反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为二氯甲烷-甲醇(100:0～90:10V/V)。得浅黄色粘稠半固体，即为辣椒碱维生素E前药。反应式如下：一种辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒，它是由上述的辣椒碱-维生素E前药在水溶液中自组装而成的辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒，所述的辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒平均粒径小于200nm，呈类球形均匀分布，载药量以辣椒碱计算可达8mg·mL-1。一种制备上述的辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒的方法，它是将辣椒碱-维生素E前药溶于无水乙醇中，于搅拌条件下，缓慢滴入去离子水中，最终保持乙醇终浓度＜5％。在此条件下，辣椒碱-维生素E前药自组装形成具有蓝色微光的液体，即辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒溶液。上述的辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒在制备自组装纳米药物传递系统中的应用。上述的辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒在药物传递系统中的应用。上述的辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒在制备保肝或降血脂药物中的应用。上述的辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒在制备保肝及降血脂药物可以是注射给药的针剂或口服给药的胶囊或片剂。有益效果制备的辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒平均粒径小于200nm，呈类球形均匀分布，载药量以辣椒碱计算可达8mg·mL-1。在酸性条件下较稳定，在pH7.4条件下逐渐水解。该前药自组装纳米粒可降低辣椒碱的胃肠道刺激性，显著提高辣椒碱的生物利用度，增加辣椒碱在肝脏的靶向作用，并显著提高辣椒碱的抗氧化与降血脂的药效。附图说明图1为本专利技术实施例1的辣椒碱-维生素E前药的质谱图。图2为本专利技术实施例1中辣椒碱-维生素E前药的13C-NMR谱图。图3为本专利技术实施例1中辣椒碱-维生素E前药的1H-NMR谱图。图4为本专利技术实施例2的辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒的透射电镜图。图5为本专利技术实施例6中不同介质中辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒体外释药曲线(A：水；B：pH1.2盐酸溶液；C：pH6.8磷酸盐缓冲液；D：pH7.4磷酸盐缓冲液)。图6为本专利技术实施例7中辣椒碱与辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒大鼠注射给药体内药时曲线。图7为本专利技术实施例7中辣椒碱与辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒大鼠口服给药体内药时曲线。图8为本专利技术实施例8中辣椒碱与辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒小鼠注射给药后组织分布情况，A、B、C分别为注射给药10、30、60min后组织分布情况。图9为本专利技术实施例8中辣椒碱与辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒小鼠口服给药后组织分布情况，A、B、C分别为口服给药0.5、2、4h后组织分布情况。图10为本专利技术实施例9中的胃肠道刺激性病理切片(A1-A4：对照组胃、十二指肠、空肠、回肠病理切片；B1-B4：原料药组胃、十二指肠、空肠、回肠病理切片；C1-C4：辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒组胃、十二指肠、空肠、回肠病理切片)图11为本专利技术实施例11的辣椒碱、辣椒碱前药自组装纳米对小鼠肝脏组织形态学的影响(A-D:对照组、模型组、辣椒碱组、辣椒碱-维生素E前药自组装纳米粒组)具体实施方式以下所列实施例有助于本领域技术人员更好地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。实施例1.辣椒碱-维生素E前药的合成取1g亚二硫基二乙酸溶于10mL乙酸酐，室温搅拌3-4小时，反应结束后于60℃旋转蒸发至干。粗品溶于适量二氯甲烷，加入20mgDMAP，500mg维生素E，室温下搅拌2小时。反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯-冰乙酸(95:5:0.1～80:20:0.1，V/V)，得约800mgS-VE。取500mgS-VE溶于适量二氯甲烷，加入200mgDCC，14mgDMAP，室温搅拌5min，加入辣椒碱250mg，室温搅拌两小时。反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为二氯甲烷-甲醇(100:0～90:10V/V)，得约500mg浅黄色粘稠半固体，即为辣椒碱维生素E前药。采用液质联用技术验证实施例1中辣椒碱-维生素E前药结构。色谱条件如下，色谱柱：WatersSymmetryC18(150mm×4.6mm，5μm)；流动相为0.01甲酸(A)-甲醇(B本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种辣椒碱‑维生素E前药，其特征是：它是以辣椒碱为母药，以亚二硫基二乙酸将辣椒碱与一分子维生素E相连而形成的辣椒碱‑维生素E前药，所述的辣椒碱‑维生素E前药的结构式如下：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种辣椒碱-维生素E前药，其特征是：它是以辣椒碱为母药，以亚二硫基二乙酸将辣椒碱与一分子维生素E相连而形成的辣椒碱-维生素E前药，所述的辣椒碱-维生素E前药的结构式如下：2.一种制备权利要求1所述的辣椒碱-维生素E前药的方法，其特征是它包括下列步骤：步骤1、将1g亚二硫基二乙酸溶于10～20mL乙酸酐，室温搅拌3-4小时，反应结束后旋转蒸发至干，粗品溶于15～40mL二氯甲烷，加入10～30mg4-二甲氨基吡啶(DMAP)、500mg维生素E，室温下搅拌2小时，反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为石油醚-乙酸乙酯-冰乙酸(95:5:0.1～80:20:0.1，V/V)得S-VE；步骤2、取500mgS-VE溶于二氯甲烷，加入100-400mg二环己基碳二亚胺(DCC)和10～30mgDMAP，室温搅拌5min，加入辣椒碱250mg，室温搅拌两小时，反应液用硅胶柱纯化，洗脱液为二氯甲烷-甲醇(100:0-90:10V/V)，得浅黄色粘稠半固体，即为辣椒碱维生素E前药。3.一种辣椒碱-维生素E前...

【专利技术属性】
技术研发人员：余江南，冯颖淑，徐希明，张卫明，
申请(专利权)人：江苏大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32