细胞毒性和抗有丝分裂化合物、及其使用方法技术

本发明专利技术公开了具有细胞毒性和/或抗有丝分裂活性的化合物。本发明专利技术还公开了与此类化合物的制备和使用有关的方法、以及包含此类化合物的药物组合物。还公开了具有以下结构的组合物：(T)‑(L)‑(D)，其中(T)为靶向部分，(L)为任选的接头，且(D)是具有细胞毒性和/或抗有丝分裂活性的化合物。

Cytotoxic and anti mitotic compounds and methods of use

Compounds with cytotoxic and / or anti mitotic activity are disclosed. Also disclosed are methods relating to the preparation and use of such compounds, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. Also disclosed is a composition having the following structure: (T) (L) (D), and (T) as target part (L) is an optional joint, and (D) are cytotoxic and / or antimitotic compounds activity.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞毒性和抗有丝分裂化合物、及其使用方法背景领域本专利技术涉及生物活性化合物、包含其的组合物、以及使用此类生物活性化合物和组合物治疗癌症及其它疾病的方法。相关技术的描述有前景的新型癌症治疗剂包括多拉司他汀及合成的多拉司他汀类似物如奥瑞斯他汀(美国专利号5,635,483、5,780,588、6,323,315及6,884,869；Shnyder等人(2007)Int.J.Oncol.31：353-360；Otani，M.等人Jpn.J.CancerRes.2000，91，837-844；PCT国际公布号WO01/18032A3、WO2005/039492、WO2006/132670及WO2009/095447；Fennell，B.J.等人J.Antimicrob.Chemther.2003，51，833-841)。多拉司他汀和奥瑞斯他汀已显示干扰微管的动力学，由此破坏细胞分裂(Woyke等人(2001)Antimicrob.AgentsChemother.45(12)：3580-3584)并且具有抗癌(美国专利号5,663,149)和抗真菌活性(Pettit等人(1998)Antimicrob.AgentsChemother.42：2961-2965)。令人遗憾的是，尽管有早期的热情，但多拉司他汀10作为II期临床试验中的单一试剂显示出不良的结果(Shnyder(2007)，同上)。在奥瑞斯他汀家族中的某些化合物作为具有改进的功效和药理特征的临床候选物显示出比多拉司他汀更大的前景(Pettit等人(1995)Anti-CancerDrugDes.10：529-544；Pettit等人(1998)Anti-CancerDrugDes.13：243-277；Shnyder(2007)，同上)。此结构类型的各种合成类似物已有描述(美国专利号6,569,834；美国专利号6,124,431；及Pettit等人(2011)J.Nat.Prod.74：962-968)。奥瑞斯他汀具有若干性质，使得其对药物开发具有吸引力。首先，这些化合物极其有效。其次，它们的制备简单直接，因为肽骨架的原因。第三，它们一般与肽相比或与具体说来其它癌症药物类别相比具有良好的药代动力学和代谢特征谱。最终，奥瑞斯他汀的肽结构类似于抗体的肽结构，所以当这些化合物被用作抗体-药物缀合物(ADC)的一部分时，它们不太可能会造成高分子量聚集物的沉淀或形成(Doronina等人(2003)Nat.Biotechnology21(7)：778-784)。有效的细胞毒性和抗有丝分裂组合物是治疗许多破坏性病症(包括癌症)高度需要的。虽然已生成了广泛多种奥瑞斯他汀类似物，但许多展现降低的效力，这限制了在医学治疗方法中的功用。因为以上原因，虽然在本领域中已有进展，但仍需要具有优选特征的额外的有效的抗有丝分裂和细胞毒性化合物，使得其适用于治疗多种病症，包括癌症。本公开满足了这些需要并且还提供相关优点。概述简单地说，本公开涉及生物活性化合物、包含其的组合物、以及使用此类化合物和组合物的方法。提供了式I化合物：及其药学上可接受的盐，其中：R1选自：氨基-C1-C6烷基、氨基-芳基、氨基-C3-C7环烷基、氨基-杂环基和杂环基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、羧基、羧酰胺、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、胍基、卤基、C1-C6卤烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基、羟基和硫基；或R1为RaRbNCH(Rc)-；Ra选自：H和C1-C6烷基；Rb为C1-C6烷基；且Rc为Rd-C(CH3)2-；且Rd选自：H、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C4酰硫基、C2-C4烯基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基、氨基、氨基-C1-C4烷基、卤基、C1-C4卤烷基、羟基、羟基-C1-C4烷基和硫基，其中C2-C4烯基、C1-C4烷基氨基及C1-C4烷氧基进一步任选被一个选自以下的取代基取代：C1-C4烷基芳基、羟基和硫基；或Rb和Rc与其各自所键结的原子一起形成杂环基二基；R2选自：C2-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基和杂环基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基-芳基、氨基-C3-C7环烷基、芳基、羧酰胺、羧基、氰基、C1-C6卤酰基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、卤基、羟基、硝基、硫基和硫基-C1-C6烷基；并且X为-C(O)NHCH(CH2R3)-，或X不存在；并且R3选自：芳基、杂芳基和C3-C7环烷基，各自任选被一个选自氨基和羟基的取代基取代。在一个实施方案中，本专利技术提供了一种制备本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在另一实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一实施方案中，提供了一种在疗法中使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法。具体说来，本公开提供了一种治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在另一实施方案中，本公开提供了一种抑制哺乳动物中的肿瘤生长的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在另一实施方案中，本公开提供了一种使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐体外杀灭癌细胞的方法。在另一实施方案中，本公开提供了一种体内杀灭哺乳动物中的癌细胞的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在另一实施方案中，本公开提供了一种增加患有癌症的哺乳动物的存活时间的方法，所述方法包括向此类哺乳动物施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，或包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在另一实施方案中，本公开提供了一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗哺乳动物的癌症的药剂中的用途。在另一实施方案中，本公开提供了一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制哺乳动物中的肿瘤生长的药剂中的用途。在另一实施方案中，本公开提供了一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于延长患有癌症的哺乳动物的存活的药剂中的用途。在另一实施方案中，本公开提供了本文所述的化合物或药物组合物，其是用于通过疗法治疗人或动物体的方法中。在另一实施方案中，本公开提供了本文所述的化合物或药物组合物，其是用于治疗哺乳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.17 US 62/0518831.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自：氨基-C1-C6烷基、氨基-芳基、氨基-C3-C7环烷基、氨基-杂环基和杂环基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、芳基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-Cs烷硫基、羧基、羧酰胺、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、胍基、卤基、C1-C6卤烷基、杂环基、杂环基-C1-C6烷基、羟基和硫基；或R1为RaRbNCH(Rc)-；Ra选自：H和C1-C6烷基；Rb为C1-C6烷基；且Rc为Rd-C(CH3)2-；且Rd选自：H、芳基、C3-C7环烷基和杂芳基，其各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C4酰硫基、C2-C4烯基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基、氨基、氨基-C1-C4烷基、卤基、C1-C4卤烷基、羟基、羟基-C1-C4烷基和硫基，其中C2-C4烯基、C1-C4烷基氨基及C1-C4烷氧基进一步任选被一个选自以下的取代基取代：C1-C4烷基芳基、羟基和硫基；或Rb和Rc与其各自所键结的原子一起形成杂环基二基；R2选自：C2-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基和杂环基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基-芳基、氨基-C3-C7环烷基、芳基、羧酰胺、羧基、氰基、C1-C6卤酰基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、卤基、羟基、硝基、硫基和硫基-C1-C6烷基；并且X不存在。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自：氨基-C1-C6烷基、氨基-芳基、氨基-C3-C7环烷基、氨基-杂环基和杂环基，各自任选被一个或多个选自C1-C6烷基和卤基的取代基取代。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自：1-(二甲基氨基)-2-甲基丙基、2-甲基-1-(甲基氨基)丙基、1-氨基环戊基、1-氨基环丙基、4-氨基苯基、2-氨基丙-2-基、1-氨基环己基、3-氨基氧杂环丁烷-3-基、2-(甲基氨基)丙-2-基、1-氨基-2-甲基丙-2-基、2-甲基吡咯烷-2-基、2-氨基-3-甲基丁-2-基、2-氨基丁-2-基、2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-基、1-甲基哌啶-2-基、3-氟吡咯烷-3-基、1，2-二甲基吡咯烷-2-基和2-(二甲基氨基)丙-2-基)。4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为1-(二甲基氨基)-2-甲基丙基。5.如权利要求1所述的化合物，其中R1为2-甲基-1-(甲基氨基)丙基。6.如权利要求1所述的化合物，其中R1为(R)-1-(二甲基氨基)-2-甲基丙基。7.如权利要求1所述的化合物，其中R1为(R)-2-甲基-1-(甲基氨基)丙基。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自：C2-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基和杂环基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：1-氨基环丙基、4-氨基苯基、氨基、氨基甲基、溴、叔丁基、羧酰胺、羧基、氯、氰基、乙基、氟、羟基、异丙基、甲氧基、甲基、硝基、苯基、硫基、硫代甲基、三氟甲氧基和三氟甲基。9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自：4-氨基苄基、4-(氨基甲基)苄基、4-(氨基甲基)苯基、4-氨基苯基、苄基、3-巯基丙基、2-巯基乙基、4-(巯基甲基)苯基、对甲苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2，4，6-三异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、2-硝基苯基、4-甲氧基-2-硝基苯基、4-氨基羰基-2-硝基苯基、4-甲氧基苯基、苯基、2-氟苄基、哌啶-1-基、邻甲苯基、4-溴苯基、萘-2-基、4-甲氧羰基苯基、2-(三氟甲基)苄基、己烷-2-基、2-甲氧基乙基、环戊基甲基、环己基、吡啶-3-基甲基、4-羧基苯基、3-氨基苯基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、4-羟基苯基、4-(1-氨基环丙基)苄基、4-(1-氨基环丙基)苯基、2-甲基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、苯乙基、4-溴苄基、4-氰基苄基、3-硝基苄基、4-叔丁基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苯乙基、2-氯代-3-甲氧羰基苯基、2-氨基苯基、[1，1′-联苯]-4-基、4′-氨基-[1，1′-联苯]-4-基、4-氟苄基、3-(三氟甲基)苄基、3-(三氟甲氧基)苄基、3，4-二氯苄基、2-氰基苄基、3-氯苄基、4-氨基-2-乙基苯基、4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基、4-氨基-2，3-二甲基苯基、4-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基、4-氨基-3-甲基苯基、4-氨基-3-氟苯基、4-氨基-3-乙基苯基和4-氨基-3-(三氟甲基)苯基。10.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自：芳基和芳基-C1-C6烷基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基和氨基-C1-C6烷基。11.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自：4-氨基苄基、4-(氨基甲基)苄基、4-(氨基甲基)苯基、4-氨基苯基和苄基。12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为4-氨基苄基。13.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为4-(氨基甲基)苄基。14.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为4-(氨基甲基)苯基。15.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为4-氨基苯基。16.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为苄基。17.如权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：或其药学上可接受的盐，其中：R2选自：C2-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基和杂环基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基-芳基、氨基-C3-C7环烷基、芳基、羧酰胺、羧基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、卤基、羟基、硝基、硫基和硫基-C1-C6烷基；并且R4和R5各自独立地选自：H和C1-C6烷基。18.如权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：或其药学上可接受的盐，其中：R2选自：4-氨基苄基、4-(氨基甲基)苄基、4-(氨基甲基)苯基、4-氨基苯基、苄基、3-巯基丙基、2-巯基乙基、4-(巯基甲基)苯基、对甲苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2，4，6-三异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、2-硝基苯基、4-甲氧基-2-硝基苯基、4-氨基羰基-2-硝基苯基、4-甲氧基苯基、苯基、2-氟苄基、哌啶-1-基、邻甲苯基、4-溴苯基、萘-2-基、4-甲氧羰基苯基、2-(三氟甲基)苄基、己烷-2-基、2-甲氧基乙基、环戊基甲基、环己基、吡啶-3-基甲基、4-羧基苯基、3-氨基苯基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、4-羟基苯基、4-(1-氨基环丙基)苄基、4-(1-氨基环丙基)苯基、2-甲基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、苯乙基、4-溴苄基、4-氰基苄基、3-硝基苄基、4-叔丁基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苯乙基、2-氯代-3-甲氧羰基苯基、2-氨基苯基、[1，1′-联苯]-4-基、4′-氨基-[1，1′-联苯]-4-基、4-氟苄基、3-(三氟甲基)苄基、3-(三氟甲氧基)苄基、3，4-二氯苄基、2-氰基苄基、3-氯苄基、4-氨基-2-乙基苯基、4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基、4-氨基-2，3-二甲基苯基、4-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基、4-氨基-3-甲基苯基、4-氨基-3-氟苯基、4-氨基-3-乙基苯基、以及4-氨基-3-(三氟甲基)苯基；并且R4和R5各自独立地选自：H和甲基。19.如权利要求1所述的化合物，其具有式Ib：或其药学上可接受的盐，其中：R2选自：C2-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基和杂环基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基-芳基、氨基-C3-C7环烷基、芳基、羧酰胺、羧基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、卤基、羟基、硝基、硫基和硫基-C1-C6烷基；R3选自：芳基、杂芳基及C3-C7环烷基，各自任选被一个选自氨基和羟基的取代基取代；并且R4和R5各自独立地选自：H和C1-C6烷基。20.如权利要求1所述的化合物，其具有式Ib：或其药学上可接受的盐，其中：R2选自：4-氨基苄基、4-(氨基甲基)苄基、4-(氨基甲基)苯基、4-氨基苯基、苄基、3-巯基丙基、2-巯基乙基、4-(巯基甲基)苯基、对甲苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2，4，6-三异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、2-硝基苯基、4-甲氧基-2-硝基苯基、4-氨基羰基-2-硝基苯基、4-甲氧基苯基、苯基、2-氟苄基、哌啶-1-基、邻甲苯基、4-溴苯基、萘-2-基、4-甲氧羰基苯基、2-(三氟甲基)苄基、己烷-2-基、2-甲氧基乙基、环戊基甲基、环己基、吡啶-3-基甲基、4-羧基苯基、3-氨基苯基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、4-羟基苯基、4-(1-氨基环丙基)苄基、4-(1-氨基环丙基)苯基、2-甲基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、苯乙基、4-溴苄基、4-氰基苄基、3-硝基苄基、4-叔丁基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苯乙基、2-氯代-3-甲氧羰基苯基、2-氨基苯基、[1，1′-联苯]-4-基、4′-氨基-[1，1′-联苯]-4-基、4-氟苄基、3-(三氟甲基)苄基、3-(三氟甲氧基)苄基、3，4-二氯苄基、2-氰基苄基、3-氯苄基、4-氨基-2-乙基苯基、4-氨基-3-(三氟甲氧基)苯基、4-氨基-2，3-二甲基苯基、4-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-基、4-氨基-3-甲基苯基、4-氨基-3-氟苯基、4-氨基-3-乙基苯基、以及4-氨基-3-(三氟甲基)苯基；R3选自：1H-吲哚-3-基、4-氨基苯基、4-羟基苯基、5-羟基吡啶-2-基、环己基和苯基；并且R4和R5各自独立地选自：H和甲基。21.如权利要求1所述的化合物，其具有式Id：或其药学上可接受的盐，其中：R2选自：C2-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C3-C7环烷基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基和杂环基，各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基-芳基、氨基-C3-C7环烷基、芳基、羧酰胺、羧基、氰基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤烷氧基、卤基、羟基、硝基、硫基和硫基-C1-C6烷基；并且R4和R5各自独立地选自：H和C1-C6烷基。22.如权利要求1所述的化合物，其具有式Id：或其药学上可接受的盐，其中：R2选自：4-氨基苄基、4-(氨基甲基)苄基、4-(氨基甲基)苯基、4-氨基苯基、苄基、3-巯基丙基、2-巯基乙基、4-(巯基甲基)苯基、对甲苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、2...

【专利技术属性】
技术研发人员：GC温特斯，JR里奇，GAE贾内特，AL曼德尔，THH谢，EMJ布尔克，SD巴恩谢尔，
申请(专利权)人：酵活有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大,CA