新化合物制造技术

本发明专利技术涉及新化合物和制备去泛素化酶(DUBs)抑制剂的方法。特别地，本发明专利技术涉及抑制泛素C末端水解酶L1 (UCHL1)。本发明专利技术进一步涉及DUB抑制剂在治疗癌症和其他适应证中的用途。本发明专利技术的化合物包括具有式(I)的化合物

New compounds

The present invention relates to novel compounds and methods for the preparation of DUBs inhibitors. In particular, the invention relates to the inhibition of the ubiquitin C terminal hydrolase L1 (UCHL1). The present invention further relates to the use of DUB inhibitors in the treatment of cancer and other indications. The compounds of the present invention comprise compounds having formula (I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物本专利技术涉及新化合物和制备去泛素化酶(DUBs)抑制剂的方法。特别地，本专利技术涉及抑制泛素C末端水解酶L1(ubiquitinC-terminalhydrolaseL1,UCHL1)。本专利技术进一步涉及DUB抑制剂在治疗癌症中的用途和筛选方法。专利技术背景本说明书中明显在先公开的文献的列表或讨论不应被视为承认该文献是现有技术的一部分或是公知常识。泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白质，其对于细胞中蛋白质功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶介导的过程，泛素通过该过程与靶蛋白共价连接或从靶蛋白除去。这些过程涉及许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体的修饰、DNA转录和DNA修复的调节。因此，泛素系统涉及许多疾病状态的发病机理，包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS病症和瘤形成(Clague等人,PhysiolRev93:1289-1315,2013)。已确定以与泛素类似方式调节细胞中蛋白质功能的许多泛素样(Ubls)分子。通过称为异肽酶或去泛素化酶(DUBs)的酶从蛋白质除去泛素和Ubls分子，在人细胞中存在约95种DUBs，基于序列同源性将其分为亚族：泛素C末端水解酶(UCHs)、泛素特异性蛋白酶(USPs)、卵巢肿瘤蛋白酶(OTUs)、Machado-Josephin结构域蛋白酶(Machado-Josephindomainproteases,MJDs)、JAB1/MPN/MOV34金属蛋白酶(JAMMs)或Sentrin-特异性蛋白酶(SENPs)。DUBs可以加工泛素或泛素样加和物。许多DUBs已与各种疾病相关联，包括癌症、炎症、神经变性疾病和抗感染药(KimKH等人,CurrPharmDes.2013;19(22):4039-52;NicholsonB等人,JBiomolScreen.2014Mar14:19(7);989-999;RisticG等人,FrontMolNeurosci.2014Aug19;7:72;AshidaH等人,NatRevMicrobiol.2014June;12(6):399-413)。由UCHL1、UCHL3、UCHL5和BAP1组成的泛素C末端水解酶(UCH)家族是半胱氨酸蛋白酶，其通过活性位点硫醇运行。认为UCHs涉及泛素的加工和再循环并且优先除去小蛋白质底物。UCHL1是223个氨基酸的蛋白质，其表达通常限于哺乳动物的大脑、外周神经系统、卵巢和睾丸。然而，已报道UCHL1在若干病理学疾病状态中上调，包括肿瘤组织、COPD、中风、帕金森病、阿尔兹海默病、神经性疼痛或溶酶体贮积症。此外，UCHL1在许多癌症进程中起致癌基因的作用，包括乳腺癌、淋巴瘤、结直肠癌、骨肉瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌，并且与患者存活负相关(Hurst-Kennedy等人,BiochemResInt,2012;Hussain等人,Leukemia24:1641-1655,2010)。因此，药理学抑制UCHL1充当病理学例如癌症的新治疗。泛素-蛋白酶体系统在批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Velcade®)治疗多发性骨髓瘤后作为治疗癌症的靶点已经得到关注。硼替佐米延伸治疗受限于其相关毒性和耐药性。然而，预期更好耐受靶向蛋白酶体的泛素-蛋白酶体通路上游的特定方面例如DUBs的治疗策略(Bedford等人,NatureRev10:29-46,2011)。迄今为止，虽然文献中已经公开了少数抑制剂(综述参见：Lill和Wertz,TrendsinPharmaceuticalSciences,35(4),2014)，但是没有报道已经成功进入临床的DUB抑制剂。因此，需要抑制DUBs例如UCHL1、USP6或USP30的化合物和药物组合物，其用于治疗癌症和其中观察到DUB活性的其他适应证。还建议为治疗癌症的潜在治疗靶标的可替换的DUBs包括USP1、USP2、USP4、USP6、USP7、USP8、USP9x、USP10、USP11、USP13、USP14、USP17、USP28。其中DUB抑制可以证明益处的其他适应证包括CNS病症(例如USP30、USP14)或炎症(例如A20、CYLD)。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，提供了式(I)的化合物。具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1代表可被任选取代的5-10元杂芳基环；和R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、一个或多个螺环基团，其中R3与R4连接，R5与R6连接，或R8与R7连接，或R2与R8连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环，或R6与R7连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环；和R7代表氢原子、氟原子、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基或任选取代的芳基或5-6元杂芳基环，或与R8连接以形成螺环基团，或与R6连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环。R1可代表被一个或多个Q1-(R9)n取代的5-10元杂芳基环，其中：n为0或1Q1代表氢原子、卤素原子、氰基、共价键、-NR10-、-CONR10-、-NR10CO-、氧原子、氧代、硝基、-S(O)m-、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CO-、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-NR10CONR11R12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12、-CONR11、-C(O)R11、-NR11SO2R12NR11SO2NR13R14和SO2NR11或任选取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；m为0、1或2；R10、R11和R12各自独立地代表氢原子或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6亚烷基。当n为1时，R9代表任选取代的3-10元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环(当n为0时，Q存在且R9不存在)。R9可被选自下列的一个或多个取代基任选取代：卤素、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、硝基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-Q2-NR13CONR14R15、-Q2-NR13R14、-Q2-NR13COR14、-Q2-COR13、-Q2-SO2R13、-Q2-CONR13、Q2-CONR13R14、-Q2-CO2R13、-Q2-SO2NR13R14、-Q2-NR13SO2R14和-Q2-NR13SO2NR14R15；其中Q2代表共价键或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；和R13、R14和R15各自独立地代表氢或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基或任选取代的芳基或任选取代的环烷基。附图简述图1提供了从哺乳动物细胞纯化的FLAG-UCHL1图像。FLAG-纯化的蛋白质或指定浓度的BSA通过SDS-PAGE分离并用Imperial(PierceBiotechnology)染色。图2是使用荧光偏振试验显示纯化的FLAG-UCHL1的蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.23 GB 1416754.81.具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1代表可被任选取代的5-10元杂芳基环；R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基、一个或多个螺环基团，其中R3与R4连接，R5与R6连接，或R8与R7连接，或R2与R8连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环，R6与R7连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环；和R7代表氢原子、氟原子、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环或与R8连接以形成螺环基团或与R6连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环。2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表被一个或多个Q1-(R9)n取代的5-10元杂芳基环，其中：n为0或1；Q1代表氢原子、卤素原子、氰基、共价键、-NR10-、-CONR10-、-NR10CO-、氧原子、氧代、硝基、-S(O)m-、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-CO-、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-NR10CONR11R12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12、-CONR11、-C(O)R11、-NR11SO2R12、NR11SO2NR13R14和SO2NR11或任选取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；m为0、1或2；R9代表任选取代的3-10元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环；和R10、R11和R12各自独立地代表氢原子或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6亚烷基。3.根据权利要求2的化合物，其中R9代表3-10元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环，其被选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、任选取代的C1-C6卤代烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、硝基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、-Q2-NR13CONR14R15、-Q2-NR13R14、-Q2-NR13COR14、-Q2-COR13、-Q2-SO2R13、-Q2-CONR13、Q2-CONR13R14、-Q2-CO2R13、-Q2-SO2NR13R14、-Q2-NR13SO2R14和-Q2-NR13SO2NR14R15；其中Q2代表共价键或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；和R13、R14和R15各自独立地代表氢或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基或任选取代的芳基或任选取代的环烷基。4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自噻唑基、吡啶基、异噁唑基、噻二唑基、吲唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、萘啶基、吡嗪基、异喹啉基、四氢噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑基、吡唑并吡啶基、四氢吡唑并吡嗪基、四氢噻唑并氮杂环庚三烯基和噻唑并吡啶基。5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地代表氢。6.根据权利要求1-4的化合物，其中R7代表氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的芳基或杂芳基环，或与R6连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环。7.根据权利要求1-4的化合物，其中R3代表甲基。8.根据权利要求1-4的化合物，其中R2代表氰基、甲基、取代的甲基或甲氧基。9.根据权利要求3的化合物，其中R9选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、二氮杂环庚烷基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、环丙基、环己基、环戊基、吡啶基、咪唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘧啶基、异噁唑基、二氢化茚基、二氢异喹啉基、四氢吡喃基、苯基、噁二唑基、三唑基、异喹啉基、吲唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、噁唑基和喹啉基。10.根据式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1代表可被任选取代的5-10元杂芳基环；R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基、一个或多个螺环基团，其中R3与R4连接，R5与R6连接，或R8与R7连接，或R2与R8连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环，或R6与R7连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环；和R7代表氢原子、氟原子、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环或与R8连接以形成螺环基团或与R6连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环。11.根据权利要求1的化合物，其具有式(III)或其药学上可接受的盐，其中：Y代表5或6元杂芳基环的剩余原子，其可被任选取代；或与可被进一步任选取代的另一环稠合；R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地代表氢原子、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基、一个或多个螺环基团，其中R3与R4连接，R5与R6连接，或R8与R7连接，或R2与R8连接以形成任选取代的C3-C4环烷基环，或R6与R7连接以形成任选取代的C3-C4环烷基；和R7代表氢原子、氟原子、氰基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C1-C3烷氧基或任选取代的芳基或杂芳基环或与R8连接以形成螺环基团，或与R6连接以形成任选取代的C3-C4环烷基。12.权利要求1定义的式(I)的化合物，其选自：(S)-1-氰基-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(3-氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(2-氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(3-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(叔丁基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(4-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(2-苯基噻唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-乙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(3-苯基异噁唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-苯基异噁唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-氯吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-吗啉代吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(4-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-([2,3'-联吡啶]-6'-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-([3,3'-联吡啶]-6-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-([3,4'-联吡啶]-6-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(6-苯基吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(6-苯基哒嗪-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(2-苯基嘧啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-环己基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-N-(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-N-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(S)-N-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(1,8-萘啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-N-(5-苄基噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(异喹啉-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-N-(6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(S)-N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(3,4-二氟苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(吡啶-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(R)-1-氰基-N-(5-苯基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(2S,3S)-1-氰基-2-甲基-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(2S,3S)-1-氰基-N-(5-(4-氟苯基)噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(2S,3S)-1-氰基-2-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺(2S,3S)-1-氰基-2-甲基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺(2S,3S)-1-氰基-2-甲基-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(2S,3S)-N-(5-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-3-甲基-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-3-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-3-(甲氧基甲基)-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1,3-二氰基-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(3S,4S)-1-氰基-4-甲基-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(3S,4S)-1-氰基-4-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(3S,4S)-N-(5-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(3S,4S)-1-氰基-4-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺(3S,4S)-1-氰基-4-乙基-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(3S,4S)-1-氰基-4-乙基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-5-甲基-N-(5-苯基噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-5-甲基-N-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-5-甲基-N-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-吗啉代噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(2-(乙酰胺基甲基)哌啶-1-基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(甲基(苯基)氨基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(吲哚啉-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(异吲哚啉-2-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(R)-1-氰基-N-(5-吗啉代噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(R)-1-氰基-N-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(3S,4S)-1-氰基-4-甲基-N-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-5-甲基-N-(5-(哌啶-1-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(2-氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(3-氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(4-氨基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(E)-1-氰基-N-(5-(2-环丙基乙烯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺N-(5-(2-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(3-氰基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(4-氰基苯基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-苯基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(5-甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(6-环丙基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(2S,3S)-1-氰基-N-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(p-甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(m-甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(o-甲苯基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(7-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(吗啉代甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺1-氰基-N-(5-(吡咯烷-1-基甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(3S)-1-氰基-N-(5-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-氰基-N-(5-(((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(2S,3S)-1-氰基-N-(5-(((R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)-2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(S)-N-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1-氰基吡咯烷-3-甲酰胺(S)-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：A琼斯，MI肯普，ML施托克利，KR吉布森，GA怀特洛克，A马丁，
申请(专利权)人：特殊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB