一类含酰胺键的吡唑类抗肿瘤化合物的设计、合成制造技术

本发明专利技术公开了一类含酰胺键的吡唑类衍生物、其制备方法，所述含酰胺键的吡唑类衍生物的结构如式所示，

Design and synthesis of a class of pyrazole antitumor compounds containing amide bonds

The present invention discloses a class of pyrazole derivatives containing amide bonds and a process for the preparation thereof, and the structures of the pyrazole derivatives containing amide bonds are shown in the formula,

【技术实现步骤摘要】
一类含酰胺键的吡唑类抗肿瘤化合物的设计、合成
本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及含酰胺键的吡唑类衍生物、其制备方法及应用。
技术介绍
促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路基本组成是一种从酵母到人类都保守的三级激酶模式，包括MAPK激酶激酶(MKKK)、MAPK激酶(MKK)和MAPK，这三种激酶能依次激活，共同调节着细胞的生长、分化、对环境的应激适应、炎症反应等多种重要的细胞生理和病理过程，所以MAPK通路是细胞内最重要的信号通路之一。BRAF属于MKKK的RAF亚族，是MAPK通路重要的转导因子。通过对肿瘤发病机制的细胞分子水平的研究发现BRAF是人类最重要的原癌基因之一，大约7％-8％的人类肿瘤中出现了BRAF突变，其中绝大部分突变形式为BRAFV600E突变(BRAFV600E)，此突变对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要。因此，针对BRAFV600E靶标设计低毒高效的抗肿瘤药物成为热门的研究方向。通常使用高通量虚拟筛选技术筛选药物骨架分子。先从蛋白质晶体数据库中获取已经报道的BRAFV600E蛋白晶体结构，然后使用DiscoveryStudio软件处理蛋白，去水加氢，去除配体，并将虚拟化合物分子和BRAFV600E蛋白进行分子对接，通过计算各虚拟化合物与受体活性部位几何形状匹配情况和相互作用自由能的变化，选出匹配良好和强结合能力的骨架分子，之后对其进行相应的结构修饰改造，得到最好的骨架分子。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类作为BRAFV600E靶点抑制剂的含酰胺键的吡唑类衍生物、其制备方法及其在肿瘤药物中的应用。技术方案：一类含酰胺键的吡唑类衍生物，其结构如式所示，其中，R1选自其中，R2选自-CH3、-CH2CH3、一种制备含酰胺键的吡唑类衍生物的方法，所述含酰胺键的吡唑类衍生物的结构如式所示，其中，R1选自其中，R2选自-CH3、-CH2CH3、制备方法包括如下步骤：步骤1.在0℃，将浓硫酸(50ml)缓慢加入到化合物A(14g)中，然后将浓硝酸(9.2ml)缓慢加入到混合物中，将反应置于60℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，将反应液缓慢加入到适量冰水中，将产生的白色固体过滤分离，将得到的固体置于空气中晾干，滤液用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，然后将有机相液体旋转蒸发干燥，最后将两部分固体合并得到结构如B所示的化合物。步骤2.将化合物B(6mmol)溶解到无水DMF(6ml)中，然后向其中依次加入K2CO3(9mmol)，C(12mmol)，将反应置于室温下搅拌反应16小时。反应结束后，将反应液用水和乙酸乙酯(25ml×3)萃取，然后有机相利用无水硫酸镁除水。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如D所示的化合物。步骤3.将化合物D(2mmol)溶解到无水乙醇(5ml)中，然后向其中依次加入钯碳(0.04g)，水合肼(1ml)，将反应液置于80℃下搅拌反应10分钟。反应结束后，将反应液过滤除去钯碳，将滤液真空减压蒸发干燥得到结构如E所示的化合物。步骤4.将溴乙酸(2mmol)溶解到二氯甲烷(15ml)中，并向其中依次加入HOBt(2mmol)，EDC(2mmol)，将反应液置于室温下搅拌反应30分钟，然后加入得到的化合物E，在室温下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液用水和二氯甲烷(30ml×3)萃取，最后将有机相液体旋转蒸发干燥得到的粗产物利用硅胶柱层析分离提纯，得到结构如F所示的化合物。步骤5.将得到的化合物F、G(2mmol)、NaH(2.4mmol)加入到无水DMF(10mL)中，把反应液置于室温下搅拌反应12小时，然后在反应液中加入饱和食盐水进行淬灭。得到的反应混合物用饱和食盐水和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，然后有机相利用无水硫酸镁除水。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如H所示的化合物。式A～H中，R1选自式A～H中，R2选自-CH3、-CH2CH3、具体实施方式在某个具体的实施例中，本专利技术的制备过程和相关产物的结构式如下所述：一种制备含酰胺键的吡唑类衍生物的方法，它包括以下步骤：步骤1.在0℃，将浓硫酸(50ml)缓慢加入到化合物A(14g)中，然后将浓硝酸(9.2ml)缓慢加入到混合物中，将反应置于60℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，将反应液缓慢加入到适量冰水中，将产生的白色固体过滤分离，将得到的固体置于空气中晾干，滤液用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，然后将有机相液体旋转蒸发干燥，最后将两部分固体合并得到结构如B所示的化合物步骤2.将化合物B(6mmol)溶解到无水DMF(6ml)中，然后向其中依次加入K2CO3(9mmol)，C(12mmol)，将反应置于室温下搅拌反应16小时。反应结束后，将反应液用水和乙酸乙酯(25ml×3)萃取，然后有机相利用无水硫酸镁除水。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如D所示的化合物。步骤3.将化合物D(2mmol)溶解到无水乙醇(5ml)中，然后向其中依次加入钯碳(0.04g)，水合肼(1ml)，将反应液置于80℃下搅拌反应10分钟。反应结束后，将反应液过滤除去钯碳，将滤液真空减压蒸发干燥得到结构如E所示的化合物。步骤4.将溴乙酸(2mmol)溶解到二氯甲烷(15ml)中，并向其中依次加入HOBt(2mmol)，EDC(2mmol)，将反应液置于室温下搅拌反应30分钟，然后加入得到的化合物E，在室温下搅拌反应12小时。反应结束后，将反应液用水和二氯甲烷(30ml×3)萃取，最后将有机相液体旋转蒸发干燥得到的粗产物利用硅胶柱层析分离提纯，得到结构如F所示的化合物。步骤5.将得到的化合物F、G(2mmol)、NaH(2.4mmol)加入到无水DMF(10mL)中，把反应液置于室温下搅拌反应12小时，然后在反应液中加入饱和食盐水进行淬灭。得到的反应混合物用饱和食盐水和乙酸乙酯(30mL×3)萃取，然后有机相利用无水硫酸镁除水。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如H所示的化合物。实施例一：2-(1H-吲哚-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酰胺(5a)的制备在0℃，将浓硫酸(50ml)缓慢加入到吡唑(14g)中，然后将浓硝酸(9.2ml)缓慢加入到混合物中，将反应置于60℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，将反应液缓慢加入到适量冰水中，将产生的白色固体过滤分离，将得到的固体置于空气中晾干，滤液用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，然后将有机相液体旋转蒸发干燥，最后将两部分固体合并得到化合物1a，将1a(6mmol)溶解到无水DMF(6ml)中，然后向其中依次加入K2CO3(9mmol)，碘甲烷(12mmol)，将反应置于室温下搅拌反应16小时。反应结束后，将反应液用水和乙酸乙酯(25ml×3)萃取，然后有机相利用无水硫酸镁除水。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到化合物2a。将化合物2a(2mmol)溶解到无水乙醇(5ml)中，然后向其中依本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类含酰胺键的吡唑类衍生物，其结构如式所示

【技术特征摘要】
1.一类含酰胺键的吡唑类衍生物，其结构如式所示其中，R1选自其中，R2选自-CH3、-CH2CH3、2.一种制备含酰胺键的吡唑类衍生物的方法，其特征在于，所述含酰胺键的吡唑类衍生物的结构如式所示，其中，R1选自其中，R2选自-CH3、-CH2CH3、制备方法包括如下步骤：步骤1.在0℃，将浓硫酸(50ml)缓慢加入到化合物A(14g)中，然后将浓硝酸(9.2ml)缓慢加入到混合物中，将反应置于60℃下搅拌反应1.5小时。反应结束后，将反应液缓慢加入到适量冰水中，将产生的白色固体过滤分离，将得到的固体置于空气中晾干，滤液用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，然后将有机相液体旋转蒸发干燥，最后将两部分固体合并得到结构如B所示的化合物步骤2.将化合物B(6mmol)溶解到无水DMF(6ml)中，然后向其中依次加入K2CO3(9mmol)，C(12mmol)，将反应置于室温下搅拌反应16小时。反应结束后，将反应液用水和乙酸乙酯(25ml×3)萃取，然后有机相利用无水硫酸镁除水。最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如D所示的化合物。步骤3.将化合物D(2mmol)溶解到无水乙醇(5ml)中，然后向其中依次加入钯碳(0.04g)，水合肼(1ml)，将反应液置于80℃下搅拌反应10分钟...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱海亮，王陈茹，王泽峰，石璐，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32