一种瑞普拉生水合物晶型及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一种瑞普拉生水合物晶型，并提供其制备方法、其药物组合物和用途。本发明专利技术所述瑞普拉生水合物形态稳定，晶型纯度高，相对于瑞普拉生无水合物晶型，其具有更高的生物利用度以及更好的贮存稳定性；本发明专利技术所述瑞普拉生水合物的制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制，生产成本低廉，获得目标产物晶型确定且重现性好。

A student Ruipula hydrate crystal and its preparation and use

The invention provides a Ruipula students hydrate crystal, and its preparation method, pharmaceutical composition and use. The students Ruipula hydrate crystal form is stable, high purity, no relative to the Swiss Pula hydrate crystal type, which has higher bioavailability and better storage stability; the students Ruipula hydrate preparation method has the advantages of simple operation, mild reaction conditions, easy control, low production cost. To obtain the target product crystal is determined and reproducible.

【技术实现步骤摘要】
一种瑞普拉生水合物晶型及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学结晶
，具体涉及一种瑞普拉生水合物晶体及其制备方法、药物组合物和用途。
技术介绍
瑞普拉生(即盐酸洛氟普啶)的化学通用名为5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉)嘧啶盐酸盐。瑞普拉生为酸泵拮抗剂(也可称为可逆性质子泵抑制剂、钾竞争性酸阻滞剂、P-CABs)。与传统的PPI不同，P-CABs是通过竞争性抑制质子泵(即H+、K+-ATP酶)中的K+而起作用，是一种可逆的K+拮抗剂，P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点。由于P-CABs的抑酸效果与质子泵活化情况无关，在临床上可明显减少夜间酸突破的发生。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+、K+-ATP酶，不需要集中于胃壁细胞的微囊、微管以及不需要激活酸即能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服P-CABs后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物试验表明，P-CABs比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强。而瑞普拉生对H+、K+-ATP酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式(I)所示瑞普拉生的水合物晶型，

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示瑞普拉生的水合物晶型，使用Cu-Ka辐射，所述水合物晶型的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为7.7±0.2°，8.1±0.2°，13.9±0.2°，15.4±0.2°，16.2±0.2°，18.4±0.2°，18.9±0.2°，19.6±0.2°，20.1±0.2°，21.1±0.2°，22.8±0.2°，23.5±0.2°，24.6±0.2°，25.3±0.2°，25.5±0.2°，26.2±0.2°，26.9±0.2°，27.3±0.2°，28.1±0.2°，29.0±0.2°，30.1±0.2°，30.8±0.2°，31.6±0.2°，32.1±0.2°，33.2±0.2°，33.8±0.2°处有衍射峰。2.根据权利要求1所述的水合物晶型，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。3.根据权利要求1或2所述的水合物晶型，其特征在于，所述水合物晶型如下式(II)所示：其中n＝0.5-4，优选n＝0.5、1、1.5或2，更优选n＝0.5、1.5或2；优选地，所述瑞普拉生水合物晶型的水分的重量百分比为2-10.0％；优选地，当n＝0.5时，所述水合物晶型的TG图如图4所示；所述水合物晶型的DSC图如图5所示；优选地，当n＝1.5时，所述水合物晶型的TG图如图2所示；所述水合物晶型的DSC图如图3所示；优选地，当n＝2时，所述水合物晶型的TG图如图8所示；所述水合物晶型的DSC图如图9所示。4.根据权利要求1至3中任一项所述水合物晶型的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将瑞普拉生和极性溶剂混合，升温至溶解，趁热过滤，得到滤液；(2)50-60℃下向步骤(1)得到的滤液中滴加水，并使体系保持溶解状态0.5-1小时，后冷却至30-40℃，搅拌至析晶并养晶2-4h；后冷却至10-20℃，养晶2-6h，过滤，干燥。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述极性溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇或叔丁醇中的一种或多种；优选地，所述步骤(1)中所述升温至溶解为升温至50-82℃以使瑞普拉生溶解，优选升温至所述极性溶剂的回流温度；优选地，按体积重量比计，所述步骤(1)中所述极性有机溶剂与所述瑞普拉生的比例为5-100mL:1g，优选6-20mL:1g；优选地，所述步骤(2)中所述冷却均为缓慢降温；优选地，所述步骤(2)中所述养晶均为在搅拌下养晶；优选地，所述步骤(2)中所述干燥在40-100℃、优选50℃下进行，干燥至恒重。6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述瑞普拉生水合物晶型为半水合物晶型，即n＝0.5，所述半水合物晶型的制备方法包括以下步骤：(1-1)将极性有机溶剂和瑞普拉生以5-100mL:1g，优选6-20mL:1g的比例混合，在50-82℃下回流加热以使瑞普拉生溶解，趁热过滤；(1-2)50-60℃下向步骤(1-1)得到的滤液中滴加水，其中所述水与步骤(1-1)所述极性有机溶剂的重量比为2-4:100，后保持溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭珍友，龙超峰，邓军，罗统有，刘道甫，叶琼仙，
申请(专利权)人：广东华南药业集团有限公司，广东先强药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44