The present invention relates to compounds of the following formula can be used as inhibitors of DNA PK. The present invention also provides pharmaceutical acceptable compositions comprising the compounds and methods of using the compositions in the treatment of a variety of diseases, disorders, or disorders such as cancer.
【技术实现步骤摘要】
DNA-PK抑制剂本申请是申请日为2013年4月23日、申请号为201380033173.7(PCT/US2013/037811)、专利技术名称为“DNA-PK抑制剂”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及可用作DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)的抑制剂的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物以及在癌症治疗中使用所述组合物的方法。
技术介绍
电离辐射(IR)诱导多种DNA损伤,其中双链断裂(DSB)是最具细胞毒性的。如果未快速和完全修复,这些DSB可经由凋亡和/或有丝分裂灾难而导致细胞死亡。除了IR以外,某些化学治疗剂(包括拓扑异构酶II抑制剂、博来霉素和阿霉素)也会引起DSB。这些DNA损害通过DNA损伤响应网络触发一系列复杂的信号,这些信号发挥作用而修复受损的DNA并维持细胞活力和基因组稳定性。在哺乳动物细胞中,DSB的主要修复途径是非同源末端连接途径(NHEJ)。无论处于细胞周期的哪个期该途径均发挥作用,并且不需要模板来重新连接断裂的DNA末端。NHEJ需要许多蛋白质和信号传导途径的协作。核心NHEJ机制由Ku70/80异二聚体和DNA依赖蛋白激酶的催化亚基(DNA-PKc)组成,这二者一起构成活性的DNA-PK酶复合物。DNA-PKc是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族的成员,该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变激酶(ATM)、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关激酶(ATR)、mTOR和四种PI3K同种型。然而,虽然DNA-PKc属于与ATM和ATR相同的蛋白激酶家族,但后两种激酶通过 ...
【技术保护点】
一种化合物,所述化合物具有如下化学式:
【技术特征摘要】
2012.04.24 US 61/637,512;2012.11.13 US 61/725,652;1.一种化合物,所述化合物具有如下化学式:其中Q是N或CH;R1是氢、CH3、CH2CH3,或者R1和其所键合的碳形成C=CH2基团;环A是选自如下的环系:RA1是氢、卤素、C1-4烷基、C0-4烷基-C3-6环烷基、C0-4烷基-ORA1a、C0-4烷基-SRA1a、C0-4烷基-C(O)N(RA1a)2、C0-4烷基-CN、C0-4烷基-S(O)-C1-4烷基、C0-4烷基-S(O)2-C1-4烷基、C0-4烷基-C(O)ORA1b、C0-4烷基-C(O)C1-4烷基、C0-4烷基-N(RA1b)C(O)RA1a、C0-4烷基-N(RA1b)S(O)2RA1a、C0-4烷基-N(RA1a)2、C0-4烷基-N(RA1b)(3-6元环烷基)、C0-4烷基-N(RA1b)(4-6元杂环基)、N(RA1b)C2-4烷基-N(RA1a)2、N(RA1b)C2-4烷基-ORA1a、N(RA1b)C1-4烷基-(5-10元杂芳基)、N(RA1b)C1-4烷基-(4-6元杂环基)、N(RA1b)C2-4烷基-N(RA1b)C(O)RA1a、C0-4烷基-N(RA1b)C(O)C1-4烷基、C0-4烷基-N(RA1b)C(O)OC1-4烷基、C0-4烷基-(苯基)、C0-4烷基-(3-10元杂环基)、C0-4烷基-C(O)-(4-6元杂环基)、C0-4烷基-O-C0-4烷基-(4-6元杂环基)、C0-4烷基-(5-6元杂芳基)、C0-4烷基-C(O)-(5-6元杂芳基)、C0-4烷基-O-C0-4烷基-(5-6元杂芳基)、C0-4烷基-N(RA1a)(4-6元杂环基)或C0-4烷基-N(RA1b)(5-6元杂芳基),其中所述RA1杂环基中的每一者是选自氮丙啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、四氢噻吩二氧化物基、1,1-二氧代硫杂环丁基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基或异吲哚啉酮基的环系,其中所述RA1杂芳基中的每一者是选自呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、苯并咪唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基或四唑基的环系,并且其中所述RA1烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、一个苯基、一个苄基、一个烯基-C0-2烷基、一个炔基-C0-2烷基、最多两个C0-2烷基-ORA1b基团、一个C0-2烷基-N(RA1b)2基团、一个SC1-4烷基、一个S(O)2C1-4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团、一个-CN基团或一个选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基的C4-6杂环环系取代;每个RA1a独立地是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基的C4-6杂环基、选自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的C5-6杂芳基,或者两个RA1a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3-6元杂环,其中所述RA1a烷基、环烷基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、最多两个C0-2烷基-ORA1b基团、一个C0-2烷基-N(RA1b)2基团、一个SC1-4烷基、一个C(O)RA1b基团、一个C(O)ORA1b基团、一个C(O)N(RA1b)2基团或一个-CN基团取代;每个RA1b独立地是氢、C1-2烷基或C3-4环烷基;RA2是氢、C1-4烷基、C0-4烷基-C3-6环烷基、C0-2烷基-(4-6元)杂环基、C2-4烷基-ORA2a、C0-2烷基-C(O)N(RA2a)2、C0-2烷基-S(O)2-C1-4烷基、C0-2烷基-C(O)OC1-4烷基、C0-2烷基-C(O)-(4-6元)杂环基,其中所述杂环基中的每一者选自氧杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基或1,1-二氧代硫杂环丁基,并且所述RA2基团除了氢以外的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C1-2烷基、一个C3-6环烷基、一个烯基-C0-2烷基、一个炔基-C0-2烷基、最多两个ORA2b基团、一个C0-2烷基-N(RA2b)2基团、一个SC1-...
【专利技术属性】
技术研发人员:P·S·查里夫森,K·M·科特雷尔,邓红波,J·P·达菲,高淮,S·吉鲁,J·格林,K·L·杰克逊,J·P·马克斯韦尔,M·A·莫里斯,A·C·皮尔斯,N·D·瓦尔,J·M·肯尼迪,D·J·劳弗,M·W·莱德波尔,李磐,徐金旺,
申请(专利权)人:沃泰克斯药物股份有限公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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