β-咔啉生物碱在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的用途制造技术

本申请公开了一种使用式(I)的β‑咔啉生物碱化合物来抑制黄嘌呤氧化酶和降低尿酸水平的方法，其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且R2选自由‑CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。还公开了一种用于监测黄嘌呤氧化酶抑制活性水平的方法。

Beta carboline alkaloid in the inhibition of xanthine oxidase activity in use

The invention discloses a use type (I) beta carboline alkaloid compounds to inhibit xanthine oxidase and reducing uric acid levels, which selected R1 carboxyl, ester, carboxylic acid amide and carboxyl group consisting of hydrogen, and R2 is selected CH2COOCH3, methoxy, methyl and hydrogen. Group. A method for monitoring the inhibitory activity level of xanthine oxidase is also disclosed.

【技术实现步骤摘要】
β-咔啉生物碱在抑制黄嘌呤氧化酶活性中的用途
本专利技术涉及用于抑制有需要个体(受试者，subject)中的黄嘌呤氧化酶活性的方法、用于降低有需要个体中的尿酸水平的方法和用于监测黄嘌呤氧化酶抑制活性水平(xanthineoxidaseinhibitingactivitylevel)的方法。
技术介绍
尿酸为体内嘌呤代谢的最终产物。血液中高水平的尿酸导致在关节、肾脏和其他器官中形成和沉积尿酸晶体。血液尿酸浓度高于7mg/dL视为高尿酸血症(hyperuricemia)。高尿酸血症为与痛风(gout)、高血压(hypertension)、心血管疾病(cardiovasculardisease)、糖尿病(diabetes)和肾病(kidneydisease)相关的常见代谢病症。黄嘌呤氧化酶为尿酸合成中的关键酶。因此，抑制黄嘌呤氧化酶活性可减少尿酸的产生。事实上，黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)尿酸酶可有效降低血液中的尿酸浓度。尿酸酶为一种于人体内不存在的酶。其通常作为重组哺乳动物蛋白质被分离且通过IV输注施用。因此，其可能生产昂贵且难以施用。临床上施用两种黄嘌呤氧化酶抑制剂，即别嘌呤醇(allopurinol)和非布司他(febuxostat)，来降低血清尿酸水平。然而，各自具有副作用，诸如过敏性反应(allergicreactions)、胃肠不适(gastrointestinaldiscomfort)、白血球减少症(leukopenia)和血小板减少症(thrombocytopenia)、肝炎(hepatitis)、肾病变(nephropathy)和6-巯基嘌呤毒性(6-mercaptopurinetoxicity)，其在某些情况下可导致死亡。因此，在市场上对安全且有效的黄嘌呤氧化酶抑制剂存在尚未满足的需求。名为福拉辛(Flazin)的化合物，一种β-咔啉生物碱，在1936年得到分离，并且其结构在1986年得到表征。福拉辛还存在于日本米醋(Japanesericevinegar)、酱油(soysauce)和味噌(miso)中(Shin-ichiNadatsuka等人，TetrahedronLetters27(29)：3399-3402)。在2002年，福拉辛显示具有抗肿瘤活性，且还已知其抗HIV活性(SuBN等人，PlantaMed.68(8)：730-733)，及其抑制超氧化物阴离子产生的能力(YangML等人，JNatProd.74(9)：1996-2000)。
技术实现思路
本专利技术尤其提供使用β-咔啉生物碱化合物来抑制黄嘌呤氧化酶活性或降低尿酸水平的方法。在一些实施方案中，提供了用于抑制有需要个体中的黄嘌呤氧化酶活性的方法，这些方法包括使包含式(I)的β-咔啉生物碱化合物或基本上由式(I)的β-咔啉生物碱化合物组成的组合物与黄嘌呤氧化酶接触的步骤。在这些方法中，式(I)的R1选自由羧基(carboxylgroup)、羧酸酯基(carboxylategroup)、羧酰胺基(carboxamidegroup)和氢组成的组，并且式(I)的R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。本专利技术还提供了用于降低有需要个体中的尿酸水平的方法，这些方法包括向个体施用有效量的式(I)的β-咔啉生物碱化合物的步骤。在这些方法中，式(I)的R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且式(I)的R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。另外，本专利技术还提供了用于监测黄嘌呤氧化酶抑制活性(xanthineoxidaseinhibitionactivity)的方法，这些方法包括以下步骤：(a)确定与黄嘌呤氧化酶抑制活性的所需水平相关的式(I)的β-咔啉生物碱化合物的量(在下文中称为“所需量”)；(b)测量待监测批次的组合物中的所述β-咔啉生物碱化合物的量；和(c)当所述量等于或高于所需量时，确定所述批次已达到所述所需的黄嘌呤氧化酶抑制活性。在这些方法中，式(I)中的R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。本专利技术的一个或多个实施方案的详情阐述于说明书、附图及下文实施例中。本专利技术的其他特征、目的和优点根据若干实施方案的详细说明和权利要求书将显而易见。本文中所引用的所有出版物和专利文献以全文引用的方式并入本文中。附图说明图1为显示β-咔啉生物碱化合物福拉辛的黄嘌呤氧化酶抑制活性的图。图2为显示9种样品的福拉辛浓度和黄嘌呤氧化酶抑制活性的图。图3为显示福拉辛浓度与黄嘌呤氧化酶抑制活性之间的相关性的图。具体实施方式如上文所阐述的，本文中公开了用于抑制黄嘌呤氧化酶活性的方法，这些方法包括使包含式(I)的β-咔啉生物碱化合物或基本上由式(I)的β-咔啉生物碱化合物组成的组合物与黄嘌呤氧化酶接触的步骤，其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1选自由羧基和氢组成的组。在其他实施方案中，R1为氢，且R2为氢。在一个特别的实施方案中，式(I)的化合物为1-[5-(羟甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸，和/或1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。在其他实施方案中，式(I)的β-咔啉生物碱化合物可通过在J.G.Tang等人，Chemistry&Biodiversity5：447-460或Y.H.Wang等人，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications355：1091-1095中所公开的方法自福拉辛衍生。在这些方法的一些实施方案中，接触步骤可在体外进行。例如，可将黄嘌呤氧化酶的制剂与所述化合物一起置于容器中。在其他实施方案中，接触步骤通过向具有黄嘌呤氧化酶的个体或向需要黄嘌呤氧化酶抑制的个体经口施用所述组合物来实现。在一些实施方案中，式(I)的β-咔啉生物碱化合物可存在于发酵产品中。发酵产品可经纯化或未纯化；发酵产品可经高度纯化或仅粗略纯化，诸如通过使用液-固分离进行纯化。本专利技术还提供用于降低有需要个体的尿酸水平的方法，这些方法包括向个体施用有效量的式(I)的β-咔啉生物碱化合物的步骤，其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，且R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。在式(I)的化合物的一些实施方案中，R1选自由羧基和氢组成的组。在其他实施方案中，R1为氢，且R2为氢。在一个特别的实施方案中，式(I)的化合物为1-[5-(羟甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸，和/或1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。在一些实施方案中，个体为血(内)尿酸过多的(hyperuricemic)。在其他实施方案中，个体患有痛风。在一些实施方案中，经口施用所述化合物，然而，本文中涵盖其他施用途径，包括例如静脉内施用、肌肉内施用、腹膜内施用或皮下注射。在一些实施方案中，所述化合物作为唯一活性剂施用。在其他实施方案中，包括另外的活性剂。这些另外的活性剂可以包括例如其他黄嘌呤氧化酶抑制剂，诸如别嘌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于抑制有需要个体中的黄嘌呤氧化酶活性的方法，所述方法包括使包含式(I)的β‑咔啉生物碱化合物的组合物与所述黄嘌呤氧化酶接触，

【技术特征摘要】
2015.12.09 US 62/264,9331.一种用于抑制有需要个体中的黄嘌呤氧化酶活性的方法，所述方法包括使包含式(I)的β-咔啉生物碱化合物的组合物与所述黄嘌呤氧化酶接触，其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，并且R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。2.权利要求1所述的方法，其中R1选自由羧基和氢组成的组。3.权利要求1所述的方法，其中R1为氢，并且R2为氢。4.权利要求1所述的方法，其中所述化合物为1-[5-(羟甲基)呋喃-2-基]-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸和/或1-(5-羟甲基-2-呋喃基)-β-咔啉-3-甲酸。5.一种用于降低有需要个体中的尿酸水平的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的β-咔啉生物碱化合物，其中R1选自由羧基、羧酸酯基、羧酰胺基和氢组成的组，R2选自由-CH2COOCH3、甲氧基、氢和甲基组成的组。6.权利要求5所述的方法，其中所述有需要个体患有痛风或高尿酸血症。7.权利要求5所述的方法，其中所述化合物经口施用。8.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴明德，郑铭仁，陈彦霖，陈校祯，余立文，许熏尹，
申请(专利权)人：财团法人食品工业发展研究所，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71