氟卓替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及氟卓替尼的制备方法，该化合物可用于治疗非小细胞肺癌。本方法以(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶为起始原料，首先在合适的催化剂和碱的作用下与羟基苯硼酸频哪醇酯化合物Ⅲ经偶联反应得到化合物Ⅶ，然后在碱的作用下通过酯化得到化合物Ⅵ，接着在合适的催化剂和碱的作用下与二甲基膦酰氧化合物Ⅳ经偶联反应得到化合物Ⅴ，最后通过硝基还原得到化合物Ⅰ。本发明专利技术工艺设计合理，反应收率高，操作简便，无苛刻的反应条件，能够高效、高质地实现工业化生产。

Process for the preparation of sunitinib

The present invention relates to a process for the preparation of sunitinib, a compound that can be used in the treatment of non-small cell lung cancer. This method with -5- (R) -3-[1- (2,6- bromide two chloro -3- difluorophenyl) ethoxy]-2- nitro pyridine as the starting material, first in the catalyst and alkali suitable under the action of hydroxyl phenylboronic acid pinacol ester compound by coupling reaction of compound VII, and then under the action of alkali compounds obtained by esterification VI, then in the catalyst and alkali suitable under the action of two methyl phosphonic oxygen compounds by coupling reaction of compound IV V, I finally get through the reduction of nitro compounds. The invention has the advantages of reasonable technological design, high reaction yield, simple operation, no harsh reaction conditions, high efficiency and high quality for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】
氟卓替尼的制备方法
本专利技术涉及医药制造
，具体的说，是一种治疗非小细胞肺癌的化合物氟卓替尼的制备方法，即(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[3-氟苯基-1-二甲基膦酰氧-4-基]吡啶-2-胺的制备方法。
技术介绍
氟卓替尼，化学名：(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[3-氟苯基-1-二甲基膦酰氧-4-基]吡啶-2-胺，结构：氟卓替尼是一种通过调节间变性淋巴瘤激酶(ALK)和cMet激酶的活性有用于治疗非小细胞肺癌的药物，全世界肺癌是癌症死亡的主要原因。大约85％的肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。在NSCLC患者的小子集中(6-7％)鉴定到ALK基因重排，其涉及染色体2p内的小倒转以形成融合基因，所述融合基因包含部分的棘皮动物微管结合蛋白样4(EML4)基因和ALK基因。在双肺中发生了数以百计的腺癌结节的转基因小鼠中，已经确认了EML4-ALK的致瘤潜能，并且通过施用有效ALK抑制剂有效降低肿瘤负荷，通过口服ALK/cMet抑制剂在肺癌中抑制ALK导致大部分患者中肿瘤缩小或病情稳定。cMet是高亲和性肝细胞生长因子受体(H本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：1)化合物A 4‑溴‑3‑氟苯酚与化合物B双联频哪醇硼酸脂在催化剂一和碱一的作用下反应得到化合物Ⅲ,

【技术特征摘要】
1.化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：1)化合物A4-溴-3-氟苯酚与化合物B双联频哪醇硼酸脂在催化剂一和碱一的作用下反应得到化合物Ⅲ,2)化合物Ⅱ(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶在催化剂二和碱二的作用下与化合物Ⅲ反应得到化合物Ⅶ,3)化合物Ⅶ在有机碱的作用下三氟甲磺酸酯化得到化合物Ⅵ，4)化合物Ⅵ在催化剂三和碱三的作用下与化合物Ⅳ反应得到化合物Ⅴ，5)化合物Ⅴ还原得到化合物Ⅰ，2.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，在所述的步骤1)中，所述的催化剂一选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。3.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，在所述的步骤1)中，所述的碱一选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾或醋酸钠。4.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，所述的催化剂二选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。5.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中，所述的碱二选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾或醋酸钠。6.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，在所述的步骤3)中，所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。7.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述的步骤4)中，所述的催化剂三选自氯化钯、四(三苯基磷)钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯。8.如权利要求1所述的化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于，在所述的步骤4)中，所述的碱三选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉。9.如权利要求1所述的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：余俊，于海洲，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32