用于PTEN基因缺失相关疾病的治疗的聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂制造技术

一种具有式(I)和式(II)所示结构的化合物：

For the treatment of diseases related to PTEN gene deletion of poly (ADP ribose) polymerase (PARP) two hydrogen pyridine and phthalazinone inhibitor

A compound having the structure of formula (I) and formula (II):

【技术实现步骤摘要】
用于PTEN基因缺失相关疾病的治疗的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂本申请是中国申请号为201180017703.X、专利技术名称为“用于PTEN基因缺失相关疾病的治疗的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂”且申请日为2011年2月3日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2011/023532)的分案申请。
本文描述了化合物、制造所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和药物、以及使用所述化合物调节PARP活性以治疗或预防与在第十染色体上丢失的同源性磷酸酶和张力蛋白(PTEN)缺失相关的疾病或病症的方法。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族包括大约18种蛋白，所有这些蛋白都在其催化结构域显示出一定水平的同源性，但它们的细胞功能不同(Ame等，BioEssays，26(8)，882-893(2004))。PARP-1和PARP-2是该家族的独特成员，其催化活性由DNA链断裂的发生而刺激。PARP通过其识别并迅速结合到DNA单链或双链断裂的能力而参与DNA损伤的信号传导(D’Amours等，Biochem.J，34本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制在患有与PTEN缺失相关的疾病或病症的个体中的聚(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药：

【技术特征摘要】
2010.02.03 US 61/301,1741.一种抑制在患有与PTEN缺失相关的疾病或病症的个体中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药：其中：Y和Z各自独立地选自：a)任选被1、2或3个R6取代的芳基；其中每个R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；b)任选被1、2或3个R6取代的杂芳基；和c)取代基，独立地选自氢、烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、(NRARB)亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、环烷基、炔基、氰基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、羟基亚烷基、硝基、NRARB、NRARB亚烷基和(NRARB)羰基；A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；RA和RB独立地选自氢、烷基、环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6-烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代；R4和R5各自独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基亚烷基和(NRARB)亚烷基。2.一种抑制在患有与PTEN缺失相关的疾病或病症的个体中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的式(II)的化合物，或其异构体、立体异构体、对映异构体、盐、溶剂化物、化学受保护形式或前药：其中：Y是任选被至少一个R6取代的芳基或杂芳基；Z是任选被至少一个R6取代的芳基；A和B各自独立地选自氢、Br、Cl、F、I、OH、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中C1-C6烷基、C3-C8环烷基、烷氧基、烷氧基烷基任选被选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基和C3-C8环烷基的至少一个取代基取代，其中B不是OH；R6选自OH、NO2、CN、Br、Cl、F、I、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；C2-C6烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、C2-C6炔基、芳基、芳基烷基、C3-C8环烷基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基亚烷基、氧代、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基烷硫基、杂环烷氧基、C2-C8杂环烷硫基、杂环氧基、杂环硫基、NRARB、(NRARB)C1-C6亚烷基、(NRARB)羰基、(NRARB)羰基亚烷基、(NRARB)磺酰基和(NRARB)磺酰基亚烷基；R2选自氢、Br、Cl、I或F；RA和RB独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和烷基羰基；或RA和RB与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环，该3-10元杂环任选地具有选自以下的1-3个杂原子或杂官能团：-O-、-NH、-N(C1-C6烷基)-、-NCO(C1-C6-烷基)-、-NCO(C3-C8环烷基)、-N(芳基)-、-N(芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代的-芳基-C1-C6-烷基-)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C1-C6烷基-)-、-N(取代的-杂芳基-C1-C6-烷基-)-和-S-或S(O)q-，其中q是1或2，且该3-10元杂环任选被一个或多个取代基取代。3.一种抑制在患有与PTEN缺失相关的疾病或病症的个体中的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的选自由下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：9-二苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-双(4-((甲基氨基)甲基)苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-二(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-异丙基-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-双(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-(羟基甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-双(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(哌啶-3-基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(哌啶-4-基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8,9-双(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4((二甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-(吗啉基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-(羟基甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-(羟基甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-(4-异丁酰基哌嗪-1-羰基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-(羟基甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-苯基-8-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-苯基-8-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-9-苯基-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8,9-二苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；5-氟-9-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；9-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-氟-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；5-氟-9-(3-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；5-氟-8-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-酮；7-甲基-8,9-二苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；7-乙基-8,9-二苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-9-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(1-异丙基-1H-咪唑-5-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-苯基-9-(噻唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-(呋喃-3-基)-8-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9-苯基-8-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；8-(-甲基-1H-咪唑-2-基)-9-苯基-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮；9...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·楚，王兵，冯英，沈宇乔，伦纳德·埃德温·波斯特，
申请(专利权)人：麦迪韦逊科技有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US