一种喹嗪酮类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种喹嗪酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式Ⅰ；

Quinazoline ketone compound, preparation method and application thereof

The present invention discloses a quinazoline compound including an optical isomer, an racemic, CIS trans isomer, and any combination thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, such as formula i;

【技术实现步骤摘要】
一种喹嗪酮类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的喹嗪酮类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
乙型肝炎病毒(HBV)作为一种部分双链DNA病毒，其复制需要经过一个从RNA中间体逆转录为DNA的步骤。HBV基因组能够编码包括表面抗原(HBsAg)在内的多种抗原以及DNA复制过程中所需的DNA聚合酶等。在HBV的致病过程中，如宿主免疫系统持续暴露于HBsAg和其他抗原下，则可导致HBV特异性T细胞大量缺失或功能进行性损伤(Kondo,etal.JournalofImmunology.1993,150:4659-4671；Kondo,etal.JournalofMedicalVirology.2004,74:425-433；Fisicaro,etal.Gastroenterology.2010,138:93-682.)，同时也可直接抑制宿主免疫系统的功能。故同时抑制HBV的DNA复制和HBsAg合成，这样的靶向治疗药物能够显著改善CHB患者的免疫再激活状况并明显缓解患者症状(WielandSFandFVChisari.JVirol.2005,79:80-9369；Kumar,etal.JVirol.2011,85:95-987；Woltman,etal.PLoSOne.2011,6:e15324；OpdenBrouw,etal.Immunology.2009,126:9-280.)。HBsAg定量检测作为评估慢性乙型肝炎预后及治疗效果的重要生物标志物之一，在慢性感染者中却很少发现HBsAg被完全清除，但这仍然是乙肝治疗的最终目标。但目前常用的抗病毒药物如核苷(酸)类似物，主要作用是抑制HBV的DNA合成，而无法降低体内HBsAg的水平。专利文献US2015/0210682A1、US2016/0122344A1、WO2015/173164、以及CN105899508A等公开了如式A所示的喹嗪酮类化合物，具有降低体内HBsAg水平的性能。式A中的R1～R6参见上述专利中所定义。其中，尤其是专利文献CN105899508A公开的下式所示的化合物A1，能够降低体内HBsAg水平。最近公开的PCT专利申请WO2017/017042A1中公开了式B所示的一类化合物，该专利文献公开的优选化合物中，V和Y均为CH2，如下式所示的化合物B1，化合物B1中的喹嗪环与五元环共用的碳原子为手性碳，各有R和S两种构型，化合物B1为其中的两种顺式异构体的外消旋体。而公开的化合物B1制备方法中，会得到化合物B1及其反式异构体的混合体，需要通过手性制备分离才能得到化合物B1。该专利文献同时对化合物B1及其异构体进行了生物实验，结果显示化合物B1的抗HBV活性比其反式异构体的抗HBV活性更加显著。由于反式异构体的存在，该专利文献公开的方法制备顺式的化合物B1产率较低。另外，该专利文献的生物实验还显示，在抗HBV活性方面，当W、X均为CH2或化学键时，通常比W、X中的一个为杂原子时要好。而且该专利中，并没有公开V或Y为O，S，SO2和NR时的具体化合物，它们的抗HBV活性也不得而知，而且V或Y为O，S，SO2或NR的具体化合物很难通过该专利公开的制备方法进行合成。本领域技术人员一直致力于寻找新的具有更好抗HBV活性的喹嗪酮类化合物。
技术实现思路
本专利技术旨在研发一类抗HBV活性总体效果好的以喹嗪酮为母体的新型化合物。本专利技术人前期进行了大量的合成和筛选工作，巧合的是得到的一些化合物在结构上却与最近公开的PCT专利申请WO2017/017042A1中的化合物B1类似。同时，本专利技术也筛选出一类与WO2017/017042A1公开的具体化合物在结构上有明显区别的喹嗪酮类化合物，结构如式Ⅰ，明显的区别在于式Ⅰ中V和Y不同时为CH2。本专利技术在此提供这一种喹嗪酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式Ⅰ；其中，R1是氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；R2是氢，卤素，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-7环烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，氰基C1-6烷氧基或苯基C1-6烷氧基；R3是氢，卤素，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-7环烷基，氨基，苯基C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基羰基哌嗪基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基，氰基C1-6烷氧基，氰基C3-7环烷基C1-6烷氧基，C3-7环烷基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，杂芳基C1-6烷氧基，苯基C1-6烷氧基，杂环烷基C1-6烷氧基，杂环烷基羰基C1-6烷氧基；R4是氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；R5是氢或C1-6烷基；R6是氢或C1-6烷基；R7是氢、卤素或C1-6烷基；V和Y中的一个是O，V和Y中的另一个是CR8R9，其中R8和R9分别独立地是氢或C1-6烷基。本专利技术的一些较佳实施例中，R1优选是氢，氟，氯，溴，甲基，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；更优选是氢。R2优选是氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，氰基，环丙基，羟基或苯基甲氧基；更优选是甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基或苯基甲氧基；更进一步优选是甲氧基。R3优选是氢，溴，甲基，乙基，异丙基，氰基，苯基甲基-N(甲基)-，叔丁氧基羰基哌嗪基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，丁氧基，二氟甲基甲氧基，三氟甲基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基，甲基羰基氨基乙氧基，甲基磺酰基氨基乙氧基，甲基磺酰基乙氧基，氰基甲氧基，氰基丙氧基，氰基环丙基甲氧基，环丙基甲氧基，环己基乙氧基，羟基乙氧基，羟基丙氧基，咪唑基乙氧基，吗啉基乙氧基，2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基，苯基甲氧基，苯基乙氧基，吡咯烷基乙氧基，吡咯烷基羰基甲氧基或四氢吡喃-4-基甲氧基；更优选是甲氧基丙氧基。R4是氢，氟，氯，溴，甲基，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；更优选是氢。R5优选是氢或甲基，更优选是甲基。R6优选是氢或甲基，更优选是甲基。R7优选是氢，氟，氯，溴，甲基；更优选是氢。优选的V是O，Y是CR8R9，或者优选的V是CR8R9，Y是O；其中R8和R9分别独立地优选是氢或甲基，更优选是氢。当然，本专利技术的上述各个基团不限于上述的优选基团，而且各个优选基团可任意组合。本专利技术式Ⅰ化合物中，喹嗪环与五元杂环共用的碳原子为手性碳，各有R和S两种构型，存在两种顺式异构体和两种反式异构体，其外消旋体可通过手性制备分离得到单一光学纯化合物。本专利技术的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。本专利技术的一个优选的具体实施例中，R1是氢；R2是甲氧基；R3是甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喹嗪酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式Ⅰ；

【技术特征摘要】
1.一种喹嗪酮类化合物，包括光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药用盐，结构如式Ⅰ；其中，R1是氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；R2是氢，卤素，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-7环烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，氰基C1-6烷氧基或苯基C1-6烷氧基；R3是氢，卤素，氰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-7环烷基，氨基，苯基C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基羰基哌嗪基，羟基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基氨基C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷氧基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基，氰基C1-6烷氧基，氰基C3-7环烷基C1-6烷氧基，C3-7环烷基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，杂芳基C1-6烷氧基，苯基C1-6烷氧基，杂环烷基C1-6烷氧基，杂环烷基羰基C1-6烷氧基；R4是氢，卤素，氰基，C1-6烷基，C1-6烷基氨基或C1-6烷氧基；R5是氢或C1-6烷基；R6是氢或C1-6烷基；R7是氢、卤素或C1-6烷基；V和Y中的一个是O，V和Y中的另一个是CR8R9，其中R8和R9分别独立地是氢或C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是氢，氟，氯，溴，甲基，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；R2是氢，氟，氯，溴，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基，氰基，环丙基，羟基或苯基甲氧基；R3是氢，溴，甲基，乙基，异丙基，氰基，苯基甲基-N(甲基)-，叔丁氧基羰基哌嗪基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，丁氧基，二氟甲基甲氧基，三氟甲基甲氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基丙氧基，乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基，甲基羰基氨基乙氧基，甲基磺酰基氨基乙氧基，甲基磺酰基乙氧基，氰基甲氧基，氰基丙氧基，氰基环丙基甲氧基，环丙基甲氧基，环己基乙氧基，羟基乙氧基，羟基丙氧基，咪唑基乙氧基，吗啉基乙氧基，2-氧代-吡咯烷-1-基乙氧基，苯基甲氧基，苯基乙氧基，吡咯烷基乙氧基，吡咯烷基羰基甲氧基或四氢吡喃-4-基甲氧基；R4是氢，氟，氯，溴，氰基，甲基，甲基氨基，甲氧基或乙氧基；R5是氢或甲基；R6是氢或甲基；R7是氢，氟，氯，溴或甲基；V和Y中的一个是O，V和Y中的另一个是CR8R9，其中R8和R9分别独立地是氢或甲基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1是氢；R4是氢；R5是甲基；R6是甲基；R7是氢。4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2是甲氧基，乙氧基，丙氧基，三氟甲氧基或苯基甲氧基；R3是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，丁氧基，二氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：李定芳，程森祥，郭应臣，
申请(专利权)人：河南春风医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41